Estudio de fase II randomizado de dos niveles posológicos de acetato de megestrol versus placebo para el tratamiento de la anorexia y la caquexia en pacientes con cáncer locoregional avanzado o metastásico

  1. Casado Herráez, Antonio
Dirigida por:
  1. Eduardo Díaz-Rubio García Director

Universidad de defensa: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 14 de octubre de 2008

Tribunal:
  1. José Luis Álvarez Sala Walther Presidente
  2. Miguel Martín Jiménez de Muñana Secretario/a
  3. Juan Jesús Cruz Hernández Vocal
  4. Enrique Aranda Aguilar Vocal
  5. Juan Vicente Benéit Montesinos Vocal
Departamento:
  1. Medicina

Tipo: Tesis

Resumen

La anorexia/caquexia asociada a cáncer es un síndrome metabólico bien establecido causado directamente por la enfermedad tumoral, en el cual ocurren complejas modificaciones metabólicas y neuroendocrinas en el contexto de un proceso mantenido inflamatorio, lo que resulta en la pérdida de apetito, pérdida de peso, debilidad y mal estado general. En la anorexia/caquexia, los gastos energéticos están aumentados, el catabolismo está acelerado a pesar de una menor ingesta y entrada energética. Las proteínas periféricas y las reservas de lípidos son movilizadas para mantener un aumento de la síntesis hepática de las proteínas de fase aguda. En la caquexia los pacientes presentan una pérdida de peso a través de la pérdida de tejido magro y tejido graso, donde la pérdida de masa corporal libre de grasa predominantemente afecta al músculo esquelético. En 1887, Tchekmedyan et al. comunicaron un incremento del apetito y una ganancia de peso entre 0,9 kg y 20,1 kg en 28 enfermos diagnosticadas de cáncer de mama que habían sido tratadas con acetato de megestrol. La ganancia de peso con este agente se había observado también en otros estudios realizados en los años 80. Desde entonces, el acetato de magestrol ha sido evaluado en deiferentes ensayos clínicos como tratamiento de la anorexia/caquexia en cáncer, pero se desconocen las dosis idóneas, el momento adecuado de su comienzo de administración y los mecanismos de actuación en la anorexia caquexia. Obejtivo del estudio: El principal propósito de este trabajo ha sido examinar, en un modelo randomizado, los efectos de dos niveles posológicos de altas dosis de acetato de magestrol y placebo sobre el peso corporal, la anorexia y la calidad de vida en pacientes con cáncer locoregional avanzado o metastásico, afectados de pérdida de apetito y de peso reciente, no intencioando, con el fin de definir la dosis óptima del fármaco en estudio. Pacientes y métodos: Entre febrero de 1989 y Junio de 1993 se incluyeron 94 enfermos bajo tratamiento quimioterápico o no en el momento del inicio, en un ensayo fase II randomizado, paralelo, estratificado, en el que se comparó la eficacia y tolerancia de dos niveles posológicos de acetato de magestrol a altas dosis, 960 mg. diarios (hi dosis), y de 480 mg. diarios (lo dosis), repartidos en tres tomas, y placebo (pl), administrados durante un mínimo de 12 semenas y un máximo de 6 meses. Los pacientes fueron evaluados cada cuatro semanas mediante exámen físico, evaluación de edema y peso corporal, valoración mediante test de calidad de vida (escalas analógicas lineales, LASA), valoración del apetito, formulario para ingesta diaria de alimentos, factores modificadores de la ingesta y eliminación de los alimentos, análisis generales con albúmina sérica y valoración de la respuesta al tratamiento oncológico. Resultados: De los 94 enfermos, tres fueron inelegibles debido a inicio de tratamiento reciente con corticosteroides. Hubo una violación de protocolo debida a la asignación errónea de un paciente a placebo en vez de altas dosis. Se aleatorizaron 32 enfermos en dosis de 480 mg. (lo), 34 en placebo (pl) y 28 en dosis de 960 mg. (hi). Los enfermos que recibieron acetato de magestrol en ambos niveles de dosis estudiados presentaron un incremento en el peso y en la mejora del grado del apetito. Cuando se comparó la evolución del peso relativo respecto al basal de los dos grupos de tratamiento frente a placebo, se observó una mejoría significativa durante los tres primeros períodos de observación (4, 8 y 12 semanas, p=0.006, p=0.03, y p=0.024, respectivamente). Con respecto al apetito, se observó una mejoría en las primeras visitas a favor de los grupos tratados, en particular en el primer mes de tratamiento) (p=0.0013). No se detectaron diferencias significativas en el apetito y el peso entre los dos niveles posológicos de acetato de megestrol estudiados. Con respecto a la ingesta calórica durante el primer mes del tratamiento, hubo una mejoría que se mantuvo en las siguientes semanas sin cambios significativos. El estado general fue a peor a partir del 4º mes en el grupo de tratamiento, mientras que en el grupo placebo se observó un descenso en el peso y en el estado general que comenzó ya desde el primer mes. Los factores modificadores de la ingesta mejoraron en el grupo tratado y se mantuvieron a lo largo de todo el tratamiento. No hubo diferencias significativas en la calidad de vida entre los tres grupos. Los efectos tóxicos más relevantes fueron fenómenos trombóticos, hipertensión arterial, disnea e intolerancia digestiva. El edema no fue significativamente diferente entre los tres grupos. Conclusiones: Acetato de megestrol, a las dosis estudiadas en este ensayo, incrementa el peso, mejora el apetito y la ingesta calórica en enfermos con cáncer avanzado, aunque no modifica la calidad de vida significativamente. No se han observado diferencias substanciales entre la dosis de 960 y 480 mg. En esta población de pacientes, la toxicidad del producto es escasa y ajustada a lo esperado. Estos datos son concordantes con la mayoría de los estudios publicados con acetato de megestrol en la anorexia/caquexia en cáncer. Los estudios clínicos llevados a cabo sobre la anorexia/caquexia asociada a cáncer demuestran que ningún otro tratamiento farmacológico ha sido tan estudiado como el acetato de megestrol, ni ha demostrado ser superior en la clínica a este fármaco, por lo que este agente continua siendo la mejor opción de tratamiento para la anorexia/caquexia tumoral. A pesar de los estudios realizados, no se conocen las dosis idóneas, aunque se dispone de evidencia de que con dosis de 240 mg diarios o inferiores (160 mg. / día) se ha observado ganancia de peso. Sin embargo, las recomendaciones continúan siendo variables, y algunos autores recomiendan comenzar con 160 mg. y escalar la dosis según respuesta del paciente y otros, como los investigadores del Grupo Oncológico del Centro y Norte Americano (NCCTG), que consideran real la tendencia a mayor eficacia de las dosis más altas, recomiendan comenzar con dosis de 800 mg diarios en las formulaciones más antiguas de suspensión oral o en tabletas, o 600 mg en las formulaciones de suspensión oral más recientes.