Análisis e identificación de marcadores genéticos y epigenéticos en gliomasfactores de diagnóstico, pronóstico y predictivo

Resumen

Los gliomas son las neoplasias cerebrales primarias más frecuentes, suponiendo casi el 80 por ciento de los tumores cerebrales malignos, con un comportamiento clínico y biológico heterogéneo. Actualmente, el diagnóstico de estos tumores se basa exclusivamente en los criterios histopatológicos establecidos por la OMS, clasificándose según su morfología y según su agresividad. A pesar de ello, en ocasiones la clasificación histológica de los gliomas, puede ser difícil debido a que su interpretación morfológica está sujeta a la variación entre los distintos observadores. Por ello, la identificación de distintas alteraciones moleculares en estos tumores podría contribuir en la mejora del diagnóstico histológico, así como aportar información sobre el pronóstico de los pacientes e incluso optimizar los tratamientos para ofrecer una terapia personalizada. En este trabajo se caracterizaron a nivel molecular 272 gliomas de histologías y grados distintos, analizando alteraciones en el gen IDH y en la expresión de las proteínas ATRX y p53, así como la pérdida combinada de 1p/19q. El estudio de las estas alteraciones moleculares confirmó el valor diagnóstico de la mutación en el gen IDH, detectando elevadas frecuencias en gliomas difusos de grado II y III y estando prácticamente ausente en GBM. De la misma manera, la codeleción de 1p/19q era exclusiva de tumores oligodendrogliales, mientras que la ausencia de expresión de la proteína ATRX y la sobreexpresión de p53 se observaron mayoritariamente en tumores astrocitarios. Por otro lado, se estudió el valor pronóstico de estas alteraciones, observando una mayor supervivencia en los casos con mutación de IDH, codeleción de 1p/19q y ausencia de expresión de la proteína ATRX. La combinación de estas alteraciones moleculares nos permitió realizar una clasificación de los gliomas, definiendo cuatro subtipos moleculares distintos asociados a una evolución clínica concreta de los pacientes. El estudio de las alteraciones en los mecanismos epigenéticos en tumores oligodendrogliales se realizó mediante la caracterizaron de los niveles de metilación global del genoma en una serie de 46 tumores oligodendrogliales para compararlos con los de muestras no tumorales. En el estudio de mutilación global se identificaron dos nuevos patrones de metilación, ambos asociados a la mutación de IDH pero con características moleculares, histopatológicas y pronósticas distintas. También, se observó la correlación de estos grupos de tumores con perfiles de expresión específicos, lo que indicaba el impacto del estado genético (mutación de IDH, codeleción 1p/19q, mutación en TP53, expresión de la proteína ATRX) sobre la expresión génica, permitiendo identificar biomarcadores candidatos que pueden convertirse en dianas terapéuticas selectivas. Los datos de metilación obtenidos de los 46 tumores oligodendrogliales, junto con los obtenidos de 201 gliomas depositados en bases públicas, se utilizaron para estudiar en detalle la metilación en el promotor y el cuerpo del gen MGMT y su valor pronóstico.Este análisis mostró dos CpGs fuertemente asociadas con supervivencia, una dentro del promotor (CpG 25) y otra dentro del cuerpo del gen (CpG 165), ambas fuertemente correlacionadas con el estado G-CIMP+. El valor pronóstico de la metilación en el promotor de MGMT no se observó en pacientes con tumores G-CIMP-. En cambio, la metilación en el cuerpo de MGMT sí tuvo valor pronóstico en estos casos, detectándose una mayor supervivencia en los que tenían MGMT metilado, aunque únicamente en los pacientes mayores de 65 años. Los resultados obtenidos en este trabajo sobre la caracterización molecular de los gliomas demuestran que en estos tumores se producen determinadas combinaciones de alteraciones genéticas que podrían contribuir a una clasificación de los pacientes para poder determinar así el tipo de terapia más adecuada a cada uno de ellos.