Sensores metabólicos en el cerebrointercomunicación con los péptidos reguladores de la ingesta de alimentos

Resumen

El hipotálamo juega un papel determinante en el comportamiento alimentario y de la homeostasis energética. Las áreas hipotalámicas ventromedial (VMH, centro de la saciedad) y lateral (LH, centro del hambre) contienen neuronas con sensores de glucosa y sensores metabólicos como la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) y el complejo diana de la rapamicina (mTOR), permitiendo a las células detectar cambios energéticos y de nutrientes en el medio intracelular o extracelular. Asimismo, en estos núcleos existen receptores para péptidos orexigénicos y anorexigénicos, como los del péptido anorexigénico GLP-1, (o su análogo estructural, exendina-4) utilizado como agente hipoglucémico oral. Con el objeto de discernir los mecanismos implicados en el control de la ingesta de alimentos y peso corporal, se ha estudiado la respuesta de diferentes sensores (AMPK, mTOR/S6K1) a fluctuaciones de glucosa o cambios nutricionales y su modulación por GLP-1, así como la expresión y función como sensor de nutrientes de la quinasa con dominios PAS (PASK) en las líneas celulares N2A y GT1-7 y en las áreas hipotalámicas VMH y LH. Asimismo, hemos analizado si la deficiencia de PASK afecta a los mecanismos sensores de nutrientes. Los resultados obtenidos en esta tesis han permitido establecer que los sensores metabólicos AMPK y mTOR en las áreas cerebrales analizadas son modulados por GLP-1/exendina-4. Nuestros datos ponen de manifiesto que las acciones biológicas desencadenadas por este péptido podrían contribuir a la normalización de los niveles alterados de esos sensores metabólicos encontrados en estados fisiopatológicos, como la obesidad o la diabetes, conduciendo a la mejora de estas patologías. Además, nuestros datos indican que la PASK está presente en áreas VMH y LH y su función es decisiva para mantener el mecanismo sensor de nutrientes llevado a cabo por AMPK y mTOR/S6K1, así como para preservar el efecto anorexigénico del GLP-1/exendina-4.