Importancia pronóstica, predictiva de respuesta y terapéutica de las fosfatasas MKP-1 y PP2A en el cáncer de mama humano

  1. Rincón Sánchez, Raul
unter der Leitung von:
  1. Juan Madoz Gúrpide Doktorvater/Doktormutter
  2. Federico Rojo Doktorvater/Doktormutter

Universität der Verteidigung: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 01 von Oktober von 2015

Gericht:
  1. Pilar Iniesta Serrano Präsidentin
  2. Maria Cristina Sanchez Garcia Sekretärin
  3. Alicia Cazorla Jiménez Vocal
  4. Francisco Lobo Samper Vocal
  5. Ana Rovira Guerín Vocal

Art: Dissertation

Zusammenfassung

El cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer en mujeres en los países occidentales. La caracterización biológica de los tumores de mama de acuerdo a patrones de expresión génica mayoritarios estableció una clasificación molecular en diferentes ¿subtipos biológicos¿, que se establecieron como estándar en el diagnóstico del cáncer de mama. Los biomarcadores clave para clasificar los tumores de mama son: el receptor de estrógenos (ER), el receptor de progesterona (PR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). La terapia principal de erradicación de esta enfermedad es la cirugía del tumor, junto a la quimioterapia adyuvante y o neoadyuvante. El panorama actual de pronóstico y predicción de la enfermedad y su respuesta a las diferentes terapias (incluyendo terapias personalizadas) es insuficiente, sin embargo, para conseguir la erradicación completa del cáncer de mama. Se precisan, por tanto, nuevos marcadores con valor pronóstico, predictivo y terapéutico. Las proteínas fosfatasas MKP 1 y PP2A influyen en la señalización celular de las células tumorales de mama lo suficiente como para ser consideradas potenciales biomarcadores de esta enfermedad. Así, analizamos las respuestas de líneas celulares de cáncer de mama a los fármacos docetaxel y doxorrubicina (en un contexto de sobreexpresión forzada de MKP 1), observando una mayor resistencia de estas células a los tratamientos. Esta sobreexpresión de MKP 1 inhibió la activación de JNK1 2, lo que incrementó la supervivencia celular frente a ambos quimioterápicos. Además, analizamos la proteína PP2A en estas mismas líneas celulares, que se encuentra inhibida por hiperfosforilación y por la expresión de las moléculas reguladoras CIP2A y SET. La activación inducida de la actividad fosfatasa de PP2A mediante el fármaco FTY720 sensibilizó a las células tumorales de mama al tratamiento con doxorrubicina. Finalmente, determinamos en biopsias de tumores de mama que la expresión de MKP 1 p JNK1 2, por un lado, y p PP2A CIP2A, por otro, correlacionaron con peor supervivencia clínica y con peor respuesta de las pacientes a la quimioterapia neoadyuvante. En consecuencia, nuestro trabajo demuestra el potencial de las fosfatasas MKP 1 y PP2A como marcadores en el diagnóstico clínico y en la previsión de la posible respuesta terapéutica del cáncer de mama.