Estudio integral de DC-SIGNregulación, estructura y función

Resumen

DC-SIGN es una lectina tipo C que reconoce patógenos de gran importancia clínica (entre ellos HIV, Mycobacterium HCV) y que funciona como receptor de adhesión, constituyendo un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. La presente tesis pretende un estudio integral de esta lectina, y para ello se ha investigado cuatro aspectos fundamentales de su biología. La primera parte analiza cómo se regula la expresión de DC-SIGN. En ella se propone a las células leucémicas THP-1, como un sistema celular útil para caracterizar las actividades funcionales de DC-SIGN y para diseccionar los mecanismos moleculares que controlan su expresión regulada y específica en células dendríticas mieloides y en macrófagos. La segunda parte, mediante el análisis estructural y funcional de variantes de splicing y mutantes de DC-SIGN, pretende determinar las bases moleculares de la asociación entre la variantes polimórficas de esta lectina y la susceptibilidad alterada a infecciones virales (HIV, Dengue) o bacterianas (Mycobaterium tuberculosis). La tercera parte se centra en la capacidad de DC-SIGN para reconocer patógenos. En ella se demuestra que DC-SIGN media la unión y la captura de Aspergiullus fumigatus por células dendríticas y macrófagos se describen los requerimientos para estas interacciones y se discute su potencial participación en el establecimiento y persistencia de las infecciones fúngicas pulmonares. La cuarta parte analiza la interacción entre DC-SIGN e Inmunoferon(r), fármaco que modula funciones reguladora y efectoras del sistema inmune. Inmunoferon(r) inhibe la unión y captura de patógenos víricos, fúngicos y de parásitos por células dendríticas. Nuestros resutlados indican que DC-SIGN es el receptor de este inmunomodulador, y sugieren que las acciones inmunomoduladora y adyuvante del Inmunoferon(r) son debidas, al menos en parte, a la alteración de las actividades funcionales de esta lectina.