Análisis molecular y genético de mecanismos implicados en el aclaramiento de beta-amiloide a través de los plexos coroideos en la enfermedad de Alzheimer

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad compleja asociada al envejecimiento en la que influyen tanto factores de riesgo genéticos como ambientales. Ni los factores ambientales ni los genéticos por separado causan la enfermedad, siendo necesarios pero no suficientes para el desarrollo de la misma. En esta enfermedad, el péptido A? (beta-amiloide) se acumula en el cerebro posiblemente debido a un deficiente aclaramiento desde el sistema nervioso central hacia la sangre. En este contexto, los receptores LRP1 y LRP2/megalina, factores neurotróficos como el IGF-I, que participa en procesos neuroprotectores en el cerebro y ligandos de A?, como transtirretina, gelsolina o Apo E, juegan un papel importante en el proceso de aclaramiento de A? desde el cerebro hacia la sangre y cuya alteración podría producir una acumulación de A? en el cerebro con la consiguiente formación de placas seniles. El objetivo de este trabajo es, por una parte, estudiar mecanismos patológicos implicados en el transporte o aclaramiento de A? a través de la barrera que separa la sangre del líquido cefalorraquídeo a nivel de los plexos coroideos. Para ello se estudiaron alteraciones relacionadas con supervivencia celular y alteraciones estructurales que s e producen en las células, y que comprometen la función de la barrera, limitando de esta forma el transporte de A? hacia la sangre. Los resultados nos han permitido describir nuevos mecanismos patológicos asociados al proceso de aclaramiento del A? a través de los plexos coroideos que implican alteraciones funcionales y estructurales, tales como disfunción mitocondrial y alteraciones en la integridad de la monocapa celular de dicha barrera. Por otro lado, se estudiaron genes candidatos, relacionados con el proceso de aclaramiento del A? a nivel de los plexos coroideos, como posibles factores de riesgo de la EA. Para ello se desarrollaron estudios de asociación genética en los genes LRP2/megalina (receptor de A?), GSN y TTR (proteínas de uni ón a A?) e IGF-I (factor neurotrófico regulador del transporte de A? y sus ligandos). Se han analizado polimorfismos en estos genes mediante estudios de asociación genética en muestras caso-control. Estos estudios representan una poderosa herramienta para detectar nuevos factores genéticos de riesgo en las enfermedades complejas. Los resultados de asociación positiva en los genes LRP2/megalina, GSN e IGF-I, refuerzan la hipótesis de que el proceso de aclaramiento del A? a nivel de los plexos...