Diseño, síntesis y evaluación de agentes citostáticos derivados de 1,2,3,4-tetrahidrobenzo (g) ftalazin-1,4-diona intercalantes del ADN

Abstract

Con el fin de obtener nuevos fármacos intercalantes del adn con actividad potencialmente anticancerosa, se ha llevado a cabo el diseño, síntesis y estudio de compuestos diazapoliciclicos referibles a antibióticos de antraciclina (daunomicina y adriamicina) y análogos tricíclicos alquilaminosustituidos (ametantrona y mitoxantrona). En la fase incial, se han obtenido nuevos diazatetraciclos derivados de la hidrazida 6-metoxi-benzo(g)ftalica y se ha llevado a cabo un estudio de reducción catalítica de aductos derivados de 1h,4h,6,13-tetrahidropiridazino-(1,2-b)benzo(g)ftalazin-6, 13-diona, 8h- y 8-metoxi-sustituidos. Dicha reducción conduce sorprendentemente a la hidrogenación selectiva del anillo aromático terminal. La segunda parte del trabajo se ha dirigido a la introducción de cadenas flexibles de alquilamina sobre triciclos diazaquinónicos y núcleos aromáticos de 6h- y 6-metoxi-benzo(g)ftalazina. Se ha llevado a cabo un estudio teórico (a nivel indo y sto-3g) y experimental de estructura y basicidad del nuevo agrupamiento de 1,4-bis-(alquilamino)benzo(g)ftalazina y se han determinado los valores del pka en disolución acuosa mediante técnicas espectroscopicas de uv y potenciométricas. Asimismo, se ha estudiado su capacidad de autoapilamiento e intercalación con el adn. La evaluación de la actividad citostática de los nuevos compuestos sintetizados, ha permitido descubrir dos poderosos agentes citostáticos y establecer una interesante relación estructura-actividad acorde con la hipótesis inicial de trabajo.