Cambios morfológicos y funcionales de los astrocitos hipotalámicos en las alteraciones metabólicas centrales y periféricas inducidas por una dieta rica en grasa durante la etapa prenatal y postnatal

Resumen

El hipotálamo es el centro integrador de la señales sistémicas y centrales implicadas en el control del balance energético. Las hormonas circulantes (e.g., leptina y ghrelina) actúan sobre la síntesis, secreción y reorganización sináptica de las neuronas hipotalámicas reguladoras del control metabólico. Asimismo, los astrocitos son conocidos por participar en los procesos neuroendocrinos, mediante la remodelación sináptica y la producción de factores en respuesta a hormonas específicas que, a su vez, van a modular las respuestas neuronales locales. No obstante, aún se ignora si los astrocitos, a través de cambios en su morfología y/o la producción de factores gliales, participan en la modulación de la conectividad sináptica del hipotálamo en respuesta a una dieta rica en grasa o a señales metabólicas como la leptina o la ghrelina. Precisamente este hecho, determinar si los astrocitos del hipotálamo responden a los cambios metabólicos inducidos por una dieta rica en grasa o en respuesta a elevadas concentraciones de leptina o ghrelina, modificando su actividad y morfología, así como, la producción de citoquinas, con el fin de modular conectividad sináptica en el hipotálamo, representará el objetivo prioritario de esta Tesis Doctoral. Junto a ello, se tratará de identificar si este efecto es directo o está mediado por otros factores. Se utilizaron ratones macho de la cepa C57B1L6 y ratas Wistar macho para el estudio de los efectos centrales y periféricos inducidos por una sobrenutrición materna, una dieta rica en grasa o elevadas concentraciones de leptina o ghrelina. Además, se analizaron los efectos de estos factores sobre la activación y morfología de los astrocitos, así como, sobre la respuesta inflamatoria y los cambios sinápticos en el hipotálamo. Para determinar si los astrocitos son capaces de responder de manera directa a estas hormonas se emplearon cultivos primarios de astrocitos hipotalámicos procedentes de ratas Wistar macho a los que se trató con leptina o ghrelina. Los resultados obtenidos demuestran que la leptina, ghrelina y la exposición a una dieta rica en grasa durante el periodo prenatal y postnatal, inducen cambios en la activación y morfología de los astrocitos del hipotálamo. Además, muchos de estos cambios gliales están asociados con cambios sinápticos y de expresión de neuropéptidos en el hipotálamo, siendo estos efectos diferentes en función del tiempo de exposición al factor. Asimismo, hemos determinado que la leptina y la ghrelina ejercen un efecto directo sobre los astrocitos hipotalámicos, participando en la modulación de los niveles de sus proteínas estructurales como GFAP y la producción de citoquinas. Por tanto, los astrocitos del hipotálamo pueden desempeñar una función relevante en el control metabólico, pudiendo ser utilizados como dianas de estudio para la comprensión de los mecanismos implicados en el desarrollo de patologías, tales como la obesidad y la resistencia central a hormonas metabólicas.