Modulación de la elongación axonal y la excitabilidad neuronal por receptores purinérgicos P2Y1, P2Y13 y P2X7

Resumen

Durante el establecimiento de los circuitos neuronales, los axones crecen guiados por estímulos positivos y negativos hasta establecer sinapsis con sus células diana. Estos estímulos generados por diferentes factores extracelulares en el cono de crecimiento axonal la reorganización del citoesqueleto de actina y microtúbulos, a través de cascadas de señalización específicas, modulando la velocidad y la direccionalidad del crecimiento. Sin embargo, la funcionalidad de los circuitos neuronales no sólo depende de una correcta conectividad sino que es necesaria la regulación de los potenciales de acción necesarios para la transmisión vectorial de la información. En este sentido, el segmento inicial del axón (SIA) es responsable de la generación y modulación de potenciales de acción y del mantenimiento de la polaridad neuronal. En los últimos años, los nucleótidos extracelulares de adenina están siendo objeto de estudio tanto en procesos fisiológicos durante el desarrollo del cerebro como en su función en la transmisión sináptica, así como en procesos patofisiológicos. Sin embargo, no conocemos su implicación en la regulación del proceso de elongación axonal así como su papel en la regulación del inicio de la excitabilidad neuronal en condiciones fisiológicas o patológicas. En este estudio, en primer lugar analizamos la contribución del los nucleótidos de adenina, ATP y ADP, en el proceso de elongación axonal en neuronas hipocampales. Nuestros resultados muestran que el ADP promueve crecimiento axonal a través del receptor P2Y1, mientras que el receptor P2Y13 es un regulador negativo. Sin embargo, un incremento en la concentración de ATP extracelular bloquea el crecimiento axonal actuando a través del receptor P2X7. La señalización mediada por estos receptores está regulada de forma coordinada por adenilato ciclasa 5 (AC5), que regula la concentración de AMPc y la vía de señalización de PI3K-AKT-GSK3¿/¿, la cual controla finalmente el proceso de elongación axonal. Por otro lado, en etapas posteriores de desarrollo y en procesos patológicos de isquemia cerebral, el incremento de actividad del receptor P2X7, debido a concentraciones elevadas de ATP extracelular, induce la degradación de las proteínas del SIA. Entre estas proteínas se encuentran los canales de sodio dependientes de voltaje que generan los potenciales de acción y ello conlleva una pérdida de excitabilidad neuronal. Estos efectos están causados por la entrada de calcio mediada por P2X7 y la activación de calpaína. Nuestros resultados muestran que la inhibición del receptor P2X7 con Brilliant Blue G (BBG) impide esta degradación y protege el segmento inicial del axón tras un proceso de isquemia cerebral. Estos resultados muestran la importancia del sistema purinérgico en la fisiología y patología asociadas al sistema nervioso, y abren nuevas vías de estudio en la regulación del segmento inicial del axón y la regeneración axonal.