Síntesis y estudio de nuevos compuestos de acción dual y cannabinoides hidrosoluble

Resumen

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS El sistema endocannabinoide constituye una importante diana terapéutica para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades (Battista N. et al. ¿The endocannabinoid system: an overview¿, Front. Behav. Neurosci., 2012, 6). Está formado por ligandos endógenos llamados endocannabinoides (lípidos derivados del ácido araquidónico), por receptores de membrana pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteínas G, y por enzimas de degradación de los endocannabinoides. El estudio de este sistema ha permitido poner de manifiesto las propiedades terapéuticas de sus moduladores. Así pues, se han desarrollado numerosos compuestos capaces de actuar sobre la actividad de los receptores cannabinoides o regular la biosíntesis de sus endocannabinoides. Todos estos ligandos tienen una lipofilia muy elevada lo que dificulta su manipulación y administración. Para superar este inconveniente, se plantea la preparación de bioconjugados asociando un polietilenglicol (PEG) a estructuras cannabinoides. Los PEG son polímeros no tóxicos, solubles en agua y aprobados por la FDA. (N. Larson y col. ¿Polymeric Conjugates for Drug Delivery¿ Chem. Mater. 2012, 24, 840¿853) Por lo tanto, el objetivo principal de esta tesis consiste en el estudio de la conjugación de ligandos cannabinoides a un polímero de polietilenglicol (PEG) para obtener profármacos hidrosolubles. Más concretamente, se plantea el estudio de la PEGilación de: - una familia de aminoalquildiarilpirazoles derivados del antagonista cannabinoide CB1 Rimonabant - un ligando cannabinoide bivalente, - el tetrahidrocannabinol (¿9-THC), - un ligando cannabinoide de estructura cromenopirazólica descrito previamente en nuestro laboratorio. Así se pretende obtener conjugados cannabinoides-PEG con el fin de mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y, principalmente, la hidrosolubilidad de los cannabinoides. DESARROLLO Y METODOLOGÍA En una primera etapa, se introdujo el polímero de PEG a nuevos compuestos de síntesis que presentan actividad cannabinoide como los cromenopirazoles o los derivados del Rimonabant, antagonista cannabinoide CB1. A continuación, se amplió esta estrategia al THC, molécula cannabinoide de referencia cuya farmacología está ampliamente descrita, para así conseguir compuestos hidrosolubles intentando no perder actividad. Después de la síntesis de los compuestos, se evaluó la unión de los mismos a los receptores de cannabinoides en colaboración con un grupo de farmacólogos de la Universidad Complutense de Madrid. La valoración farmacológica in vitro de agonismo o antagonismo se realizó en colaboración con un grupo de la Universidad Rey Juan Carlos y los ensayos de estabilidad metabólica in vitro se llevaron a cabo en colaboración con el Instituto de Fermentaciones Industriales del CSIC. CONCLUSIONES Se han conseguido sintetizar conjugados cannabinoides/PEG desarrollando métodos de pegilación de moléculas pequeñas. Varios de los nuevos conjugados sintetizados mostraron afinidad por los receptores cannabinoides. Los estudios de metabolismo in vitro indicaron que los nuevos conjugados son moléculas estables. ANEXO Asimismo, durante este tiempo se realizó una estancia en EEUU, en la Universidad de Baton Rouge, donde se trabajó en la conjugación de cannabinoides a porfirinas para el tratamiento del cáncer.