La respuesta glial a estímulos inflamatorios diferencias sexuales y regulación por moduladores de la esteroidogénesis y compuestos estrogénicos

Resumen

La neuroinflamación es un proceso que acompaña a las enfermedades neurodegenerativas y en el que están implicadas las células gliales, que se activan en respuesta al daño del sistema nervioso central cambiando su morfología y modificando su expresión génica. Por otra parte, las enfermedades neurodegenerativas presentan diferencias sexuales en su manifestación, en las que también podría participar la glía. El origen de las diferencias sexuales en la patología cerebral puede recaer tanto en la carga genética de cada individuo como en las acciones organizadoras y activadoras de las hormonas gonadales, que ejercen sus efectos desde estadios tempranos del desarrollo, teniendo una gran importancia la acción organizadora de la testosterona en los machos. Además de sus acciones durante el desarrollo, las hormonas sexuales ejercen efectos neuroprotectores en el cerebro, tanto sobre las neuronas como la glía. El papel neuroprotector del estradiol ha sido ampliamente demostrado, pero ejerce efectos deletéreos sobre otros tejidos, lo que ha impulsado el desarrollo de moléculas capaces de ejercer efectos agonistas o antagonistas a los del estradiol de forma específica de tejido. Dichos compuestos han sido denominados moduladores selectivos de los receptores de estrógeno o SERMs. Las células gliales contienen toda la maquinaria necesaria para la síntesis de hormonas sexuales, participando activamente en la esteroidogénesis local en el sistema nervioso central. La esteroidogénesis comienza en la mitocondria, el orgánulo encargado del abastecimiento energético de la célula, y allí tiene lugar su primera etapa limitante, la translocación del colesterol de la membrana mitocondrial externa a la interna. En el presente trabajo, se han estudiado las diferencias sexuales en la respuesta inflamatoria de los astrocitos en cultivo, midiendo la expresión de ARNm de marcadores relacionados con la inflamación, la esteroidogénesis, la transducción de la señal estrogénica y la función y morfología mitocondrial. También se ha analizado el papel que en dichas diferencias ejerce la testosterona perinatal. También se ha analizado el efecto que sobre la respuesta inflamatoria astroglial pudieran ejercer un ligando de la proteína translocadora del colesterol en la mitocondria, un inhibidor de la síntesis de estradiol y varios compuestos estrogénicos. Se han detectado diferencias sexuales en la respuesta astroglial a la inflamación in vitro, algunas de las cuales resultaron análogas a las observadas tras el tratamiento perinatal con testosterona en animales hembra. Sin embargo, los tratamientos administrados no modificaron en líneas generales la respuesta inflamatoria, de tal forma que no se observaron efectos neuroprotectores de estas moléculas in vitro. Asimismo, se han estudiado la diferencias sexuales en la respuesta inflamatoria de la corteza de ratones prepuberales in vivo, demostrando que la respuesta del tejido completo no se debe exclusivamente a la observada en los astrocitos. Aunque no fueran idénticas a las previamente observadas en los astrocitos in vitro, se detectaron diferencias sexuales en la respuesta inflamatoria de la corteza cerebral in vivo, algunas de la cuales también tuvieron su origen en la testosterona perinatal. Finalmente, se estudió el efecto del estradiol y varios SERMs sobre la reactividad glial en dos modelos in vivo. En un modelo de inflamación sistémica, los SERMs redujeron la microglía reactiva en condiciones basales, incrementaron la microglía reactiva en condiciones de inflamación o tuvieron ambos efectos. En un modelo de lesión cerebral penetrante, los SERMs redujeron la reactividad de la astroglía y la microglía. La reducción de la reactividad glial observada en este modelo probablemente implica la acción de los receptores clásicos de estrógeno, puesto que el tratamiento con agonistas selectivos de los mismos dio lugar a un efecto equivalente al ejercido por los compuestos estrogénicos. La respuesta astroglial al daño traumático estuvo influenciada por la edad y el tiempo previo de privación de hormonas gonadales, puesto que dicha respuesta se exacerbó en animales de avanzada edad y se acentuó todavía más en animales con ovariectomía de larga duración.