Modulación de las terapias biológicas ANTI-TNF, ANTI-IL6R Y CTLA4-Ig sobre la respuesta clínica y los marcadores genotípicos, serológicos y del linfocito B en pacientes con artritis reumatoide y ACPA positivo

  1. Hernández Flórez, Diana Carolina
Dirigée par:
  1. Francisco Javier López Longo Directeur

Université de défendre: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 19 novembre 2018

Jury:
  1. María Paloma Sánchez Mateos Rubio President
  2. Silvia Sánchez-Ramón Secrétaire
  3. Ismael Buño Rapporteur
  4. Laura Díaz Muñoz Rapporteur
  5. Nora Butta Coll Rapporteur
Département:
  1. Medicina

Type: Thèses

Résumé

Palabras clave: Artritis reumatoide, tabaquismo, FAME-b, LB, IgA, TACI, CD86 La desregulación de la inmunidad adaptativa es crucial en el desarrollo y la cronicidad de la artritis reumatoide (AR). En la AR los linfocitos B (LB) son característicamente autorreactivos y/o hiperreactivos, y participan activamente en la presentación de autoantígenos y la producción de autoanticuerpos. Los autoanticuerpos presentes en la AR [factor reumatoide y anticuerpos contra proteínas citrulinadas (ACPA)] se asocian con defectos en mecanismos de tolerancia inmunológica y/o la desregulación de respuestas inflamatorias. La persistencia de estímulos intrínsecos como un microambiente proinflamatorio (sobrepeso u obesidad), y estímulos extrínsecos, como el tabaquismo, favorecen la progresión de la AR, la producción de ACPA, y condicionan el control de la inflamación y la eficiente respuesta al tratamiento con fármacos modificadores de enfermedad (FAME) como los FAME-b (biológicos). Desde la comercialización de FAME-b que bloquean el CD20, el receptor de la interleuquina 6 (IL-6R), el factor de necrosis tumoral (TNF) o el dominio extracelular del antígeno citotóxico de linfocito T (CTLA4), el control de la actividad clínica en la AR es un objetivo loable. Sin embargo, en algunos pacientes la persistencia de LB autorreactivos y altos niveles de autoanticuerpos, indicaría que la desregulación inmune sigue en curso que a pesar del tratamiento. Por lo tanto, la evaluación de marcadores clínicos genotípicos, serológicos y fenotípicos del LB podrían proporcionarnos información relevante sobre la respuesta a FAME-b como los anti-TNF, anti-IL6R y CTLA4-Ig en pacientes con AR y ACPA positivo. Se evaluaron dos grupos de pacientes, un grupo tratado con FAME-b y un grupo FAME-b-naïve que iniciaba tratamiento con FAME-b. En el grupo con FAME-b el tiempo mínimo de tratamiento fue de 48 meses. En los pacientes ACPA-positivo no se observaron diferencias en la actividad clínica DAS28 ni en los marcadores genotípicos (SNP del TNFa), serológicos y del LB de acuerdo con el IMC. Sin embargo, en el grupo FAME-b-naïve y ACPA-positivo, los pacientes con sobrepeso u obesidad tenían mayor actividad clínica antes de iniciar el tratamiento. En ambos grupos, tratados con FAME-b y naïve, los pacientes ACPA-positivo y fumadores tenían niveles elevados de IgA total, ACPA IgM e IgA y alteraciones en el pool del LB memoria. La introducción del tratamiento con FAME-b redujo el DAS28 durante los primeros 12 meses de tratamiento, aunque TCZ y ETN lo hicieron de manera significativa y en todos los parámetros del DAS28-VSG y DAS28-PCR. De manera paralela, los pacientes con ETN y TCZ presentaron cambios en el perfil lipídico y la disminución del número de neutrófilos y plaquetas durante los primeros 12 meses de tratamiento (dentro de valores de referencia). Pese a las diferencias en los mecanismos de señalización celular entre ETN (bloqueo del TNF y la linfotoxina alfa) y TCZ (bloqueo del IL-6R), ambos FAME-b favorecieron el incremento del LB naïve y la disminución del pool de memoria a partir del M-12 de tratamiento. Lo anterior destaca las evidencias moleculares, estructurales y de la actividad biológica entre los diferentes anti-TNF. En los pacientes ACPA-positivo el tratamiento con TCZ redujo los reactantes de fase aguda (PCR, VSG, C3 y C4) y los niveles de la IgA total y del ACPA-IgA en el grupo FAME-b-naïve durante los primeros 12 meses. Asimismo, en el grupo de pacientes tratados se observó la reducción del ACPA-IgG. Los pacientes tratados con TCZ de ambos grupos, tenían menor expresión de TACI sobre el pool de LB memoria, reestableciendo sus niveles de expresión a valores comparables con los del grupo control. Por otro lado, el bloqueo de la cooperación entre el linfocito T y el LB con ABC (CTLA4-Ig) reguló negativamente la expresión del marcador de activación celular CD86 sobre algunas subpoblaciones del LB memoria, tanto en el grupo FAME-b-naïve como en el tratado con FAME-b.