Nuevas modificaciones lipídicas implicadas en autofagiapapel en la enfermedad de Parkinson y el envejecimiento

Resumen

La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa en cuanto al número de personas afectadas. El envejecimiento es el mayor factor de riesgo de padecerla y se caracteriza por la muerte de neuronas dopaminérgicas de la Substantia Nigra y por la presencia de agregados conocidos como cuerpos de Lewy. La agregación proteica es producto de alteraciones en el correcto plegamiento de proteínas y en los procesos intracelulares de degradación, el sistema ubiquitina-proteasoma y la autofagia. La autofagia se caracteriza por la formación de orgánulos de doble membrana, autofagosomas, que engloban material citoplásmico para su degradación en lisosomas. La correcta progresión de las distintas fases de la autofagia requiere la participación de diferentes clases de lípidos. Se caracterizó la composición lipídica de las membranas de autofagosomas y mitocondrias, aisladas de ratones WT y nulos para Parkin (PK KO). Parkin es una E3 ubiquitina ligasa cuyas alteraciones genéticas producen enfermedad de Parkinson recesiva con inicio temprano. A raíz de los resultados obtenidos, se identificaron varias posibles dianas terapéuticas. En autofagosomas se detectaron alteraciones en fosfolípidos, éter lípidos, lisofosfolípidos, ceramidas y triacilgliceroles. Los cambios en fosfolípidos se relacionaron con cambios en los niveles de las enzimas FosfatidilEtanolamina Metil Transferasa y FosfatidilSerina Descarboxilasa. Por otro lado, los éter lípidos aumentaron en respuesta a la activación de autofagia. En mitocondrias se detectaron cambios en fosfolípidos, éter lípidos, lisofosfolípidos e hidroxilación de esfingolípidos. Los cambios en fosfatidiletanolamina iban asociados a los niveles de las enzimas FosfatidilEtanolamina Metil Transferasa y FosfatidilSerina Descarboxilasa. Las modificaciones en lisofosolípidos eran distintos a los observados en autofagosomas. Del mismo modo, los cambios en ceramidas eran distintos en los dos orgánulos. Todos estos resultados demostraron que el ayuno, el envejecimiento y la supresión de Parkin alteraban la composición lipídica de autofagosomas y mitocondrias. Estos cambios podrían afectar a la autofagia y a la funcionalidad mitocondrial. A continuación, se estudió si la estimulación de la síntesis de éter lípidos modulaba la autofagia y la funcionalidad mitocondrial en astrocitos WT y PK KO. El incremento de los niveles de éter lípidos aumentó la actividad autofágica en condiciones de retirada de suero. Además, en condiciones de daño mitocondrial, mejoró la funcionalidad mitocondrial. Ambos efectos eran dependientes de Parkin. Se suplementaron las células con un éter lípido capaz de ser detectado mediante cromatografía y microscopía. Los astrocitos captaron el éter lípido incrementándose este proceso en ausencia de suero. En condiciones basales, el éter lípido exógeno se localizó en las mitocondrias, mientras que la activación de autofagia promovió su movilización a los autofagosomas y los lisosomas en astrocitos WT. En condiciones de daño mitocondrial, el lípido exógeno no era movilizado y revertía algunas de las alteraciones de la funcionalidad mitocondrial, en un proceso dependiente de la proteína Parkin. Por lo tanto, el incremento de los niveles de éter lípidos estimuló la actividad autofágica mediante la transferencia de esta clase lipídica a las membranas de los autofagosomas. Estos procesos eran dependientes de la proteína Parkin, apuntando a las mitocondrias como posibles donadoras de membrana para la formación de los autofagosomas. En conjunto, los resultados obtenidos en este trabajo, demuestran la importancia que tienen las alteraciones de la composición lipídica de orgánulos en la enfermedad de Parkinson y, además, que la estimulación de la síntesis de éter lípidos es capaz de modular la autofagia y la funcionalidad mitocondrial. Por lo tanto, la modulación de los niveles de clases lipídicas podría ser usada en un futuro para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.