Deterioro cognitivo y alcoholbiomarcadores y neurogénesis

Abstract

La presente Tesis Doctoral tiene como objetivo avanzar un paso más en el conocimiento del déficit cognitivo derivado del trastorno por uso de alcohol y en los mecanismos neurobiológicos que lo producen. La finalidad última de este trabajo es contribuir al progreso de las estrategias terapéuticas existentes para esta problemática y así ofrecer una mejoría en la calidad de vida de aquellas personas que sufran dicha patología. Para alcanzar este ambicioso objetivo se ha abordado la cuestión desde dos ámbitos, el clínico y el preclínico, confluyendo ambos en el análisis molecular de los datos obtenidos. Fruto de estas investigaciones, varios artículos científicos han sido publicados en revistas de alto impacto. Esta tesis doctoral, se sustenta en tres de esos trabajos: El primer trabajo expone la disminución de la concentración de ciertos factores tróficos que presentaron los pacientes con trastorno por uso de alcohol. Los factores que más afectados se vieron son BDNF (brain derived neurotrophic factor) e IGF-1 (insulin like growth factor), implicados en procesos cerebrales directamente relacionados con las capacidades cognitivas como la neurogénesis, la proliferación celular y la supervivencia neuronal. Esta disminución, además de ratificar las alteraciones bioquímicas que produce el consumo sobre factores directamente relacionados con la cognición, convierte a BDNF e IGF-1 en potenciales biomarcadores de la adicción al consumo de alcohol. El segundo trabajo profundiza en los efectos del consumo de alcohol en la alteración de la concentración plasmática de los factores tróficos, principalmente de BDNF y NT-3. Se corrobora la disminución de neurotrofinas producto del consumo excesivo de alcohol y se descubre una correlación entre los niveles de BDNF y el déficit en el desempeño de tareas de función ejecutiva y memoria en los pacientes estudiados. Estas habilidades fueron examinadas mediante las pruebas de evaluación neuropsicológica FAB (Frontal Assessment Battery) y MFE (Memory Failures Everyday). Además, estas alteraciones fueron confirmadas posteriormente en un modelo animal, tanto a nivel comportamental mediante la prueba de reconocimiento de objetos, como a nivel neurobiológico mediante datos de expresión génica e inmunohistoquímica. Como resultado de estos experimentos, se constató la existencia de una relación entre el deterioro cognitivo y los factores tróficos. En el tercer estudio, exclusivamente preclínico, se intentó avanzar en el conocimiento del impacto de la asociación alcohol-cannabis, el policonsumo más frecuente en seres humanos jóvenes, mediante la utilización de un modelo animal de consumo en atracón asociado a la administración del principal componente psicoactivo del cannabis ¿9-THC (delta-9-tetrahidrocannabinol). La co-administración de ¿9-THC y OEA revirtió la disminución de los niveles plasmáticos de BDNF por el consumo de alcohol, además de tener un enorme impacto en la expresión génica de factores neurotróficos y neurogénicos en el hipocampo. Por otro lado, el ¿9-THC provocó una disminución en la supervivencia celular en el hipocampo y un empeoramiento en la memoria espacial de los animales, efectos que fueron parcialmente modulados por OEA. El alcohol afecta a los niveles de BDNF, lo que lo posiciona como un potencial biomarcador de consumo, como ya se ha descrito para la OEA. Por otro lado, los pacientes con trastorno por uso de alcohol presentan un marcado deterioro cognitivo, que está relacionado con una serie de alteraciones neurobiológicas entre las que destaca la desregulación de los niveles de factores tróficos, con el consiguiente impacto a nivel neurogénico. Las futuras líneas de investigación deberán indagar en la posibilidad de regular los sistemas neurogénicos implicados en los procesos de aprendizaje. Para ello, sustancias como BDNF y OEA surgen como potenciales tratamientos en la patología de la adicción.