Effect of male sex hormones on neuronal function and vascular remodeling in the mesenteric artery

  1. del Campo Milan, Lara
Dirigida por:
  1. Mercedes Ferrer Director/a

Universidad de defensa: Universidad Autónoma de Madrid

Fecha de defensa: 25 de mayo de 2012

Tribunal:
  1. A.L. Villalón García Presidente/a
  2. Ana María Briones Alonso Secretario/a
  3. Ed van Bavel Vocal
  4. Tommaso Simoncini Vocal
  5. Carlos Hermenegildo Vocal

Tipo: Tesis

Resumen

El objetivo de esta tesis fue analizar el papel de las hormonas sexuales masculinas en el control neuronal del tono vascular y en el remodelado vascular en la arteria mesentérica de rata, analizando por tanto los dos mecanismos que determinan en mayor medida las resistencias periféricas vasculares: el tono y la estructura vasculares. Con respecto al tono vascular, trabajos previos han puesto de manifiesto que la ausencia de hormonas sexuales masculinas no modifica la contracción inducida por estimulación eléctrica (EE) en la arteria mesentérica de rata. Sin embargo, la contracción inducida por la administración de noradrenalina (NA) exógena es menor en arterias procedentes de animales castrados, sugiriendo un aumento de la liberación del neurotransmisor en ausencia de hormonas sexuales masculinas. Por otra parte, trabajos previos han mostrado que los estrógenos modulan la función de los receptores ß-adrenérgicos, y éstos a su vez facilitan la liberación de NA y óxido nítrico (NO), por lo que se puede especular que los andrógenos también regulen la función de estos receptores. Estudios previos han mostrado que la orquidectomía modula también la liberación y función de tromboxano A2 (TXA2), aunque el papel de este prostanoide en la respuesta contráctil inducida por EE no se conoce todavía. Por ello se analizó el efecto de las hormonas sexuales masculinas endógenas sobre la participación del TXA2 en la respuesta vasoconstrictora inducida por EE y sobre la liberación de TXA2 inducida por EE. Las hormonas sexuales también modulan la estructura vascular. Sin embargo, el efecto de éstas sobre el remodelado hacia el interior (inward remodeling), no ha sido estudiado. Por tanto se analizó el posible efecto preventivo de la testosterona sobre el remodelado hacia el interior inducido por vasoconstricción sostenida en arterias mesentéricas de resistencia de ratas macho. Puesto que se ha demostrado que la En los estudios sobre el tono vascular, se utilizaron segmentos desendotelizados de arteria mesentérica de ratas macho controles y orquidectomizadas de la cepa Sprague¿Dawley. En ellos se analizó el efecto de la orquidectomía sobre la activación de los receptores ß-adrenérgicos en la respuesta vasoconstrictora inducida por EE. Se midió también la liberación de NA y NO neuronal inducida por EE, analizando el papel de los receptores ß-adrenérgicos y del TXA2 en la liberación de dichos neurotransmisores. Asimismo, se analizó la liberación de TXA2 inducida por EE, así como el efecto de este prostanoide sobre la liberación de prostaglandina I2 (PGI2) inducida por EE en ambos grupos de animales. Los resultados obtenidos muestran que la orquidectomía no modifica la liberación de NA en respuesta a la EE, pero si incrementa la liberación de TXA2, lo cual explica el mantenimiento de la respuesta vasoconstrictora inducida por EE a pesar de que la sensibilidad a la NA está disminuida en segmentos de animales orquidectomizados. La activación de los receptores ß-adrenérgicos incrementa la liberación de NA y NO sólo en segmentos de ratas orquidectomizadas, confirmando que las hormonas sexuales masculinas modulan la función de los receptores ß-adrenérgicos. La orquidectomía también modifica el papel del TXA2 endógeno sobre la respuesta contráctil inducida por EE, afectando al menos a dos mecanismos, la liberación y respuesta al NO y la liberación de PGI2. En animales controles, el TXA2 incrementa la contracción inducida por EE, mediante la disminución de la liberación y la respuesta al NO. En animales orquidectomizados la respuesta contráctil inducida por EE permanece inalterada tras la inhibición de la formación del TXA2, debido a un incremento en la liberación de PGI2 que tiene un efecto vasoconstrictor. En el estudio de remodelado vascular se utilizaron arterias mesentéricas de resistencia de ratas Wistar. La testosterona indujo una respuesta vasodilatadora dosis-dependiente que fue inhibida por la incubación previa con el inhibidor de la síntesis de NO, N¿-NitroL-arginine methyl éster hydrochloride (L-NAME), confirmando que la testosterona induce la liberación de NO. El mantenimiento de la las arterias presurizadas, en medio de cultivo durante 3 días, e incubadas con endotelina (ET-1) indujo remodelado hacia el interior, que fue significativamente menor cuando las arterias se incubaron en presencia de testosterona. El remodelado vascular inducido también disminuyó significativamente por la presencia del inhibidor de la TG2, L682.777. La actividad TG2 no se modificó por la ET-1 y a su vez la testosterona no modificó este efecto. enzima transglutaminasa 2 (TG2) está implicada en este tipo de remodelado, se analizó su participación en el efecto de la testosterona sobre el remodelado. Estos resultados muestran que la testosterona inhibe el remodelado hacia el interior inducido por vasoconstricción crónica a través de mecanismos distintos de la inactivación de TG2. En definitiva, esta tesis muestra que la función vascular está influenciada por la función gonadal. La orquidectomía modifica el control neuronal del tono vascular mediante la modulación de la sensibilidad de los receptores ß-adrenérgicos presinápticos y el balance entre el TXA2 y la PGI2. Esta tesis muestra también que concentraciones fisiológicas de testosterona inhiben el remodelado vascular inducido por la vasoconstricción crónica y que esta inhibición no parece ser debida a la inhibición de la actividad de la TG2.