Papel de C/EBPβ en el inicio y desarrollo de la enfermedad de ParkinsonIdentificación de sus mecanismos de acción

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento con mayor incidencia después dela enfermedad de Alzheimer, caracterizada por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la Substantia nigra pars compacta(SNpc). Hasta la fecha, sólo existen tratamientos que tratenlos síntomas de la enfermedad, siendonecesario encontrar nuevas dianascelulares y moleculares que permitan desarrollar nuevos fármacos más efectivos. El factor detranscripción CCAAT/Enhancher Binding Protein β (C/EBPβ) está implicado en multitud de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso central.Enanimales C/EBPβ-/- se ha observado una reducción en la respuesta inflamatoria a distintos tipos de estrés en el cerebro y los niveles de este factor de transcripción se ven alterados en pacientes con distintas enfermedades neurodegenerativas.Todo ello nos llevó a plantear a C/EBPβ como posible diana terapéutica para el tratamiento de EP.Para comprobarlo,se elaboró una lista de genes implicados en EP que podrían estarregulados por C/EBPβ, entre los que identificamos varios genes mitocondriales, como el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM). Dado que TFAM es una proteína necesaria para el correcto funcionamiento del genoma mitocondrial y se ha observado su implicación en varias patologías neurodegenerativas, estudiamos enmayor detalle su regulación por C/EBPβ, comprobándose que este activaba su promotor. Sin embargo, la ausencia del C/EBPβ en distintos modelos celulares de EPproduce el aumento en los niveles de TFAM, pese a que existe una alteración de la actividad mitocondrial. Esto nos llevó a plantear una posible acumulación de las mitocondrias no funcionales por la alteración de mecanismos como la autofagia,lo cual comprobamos in vitro.Por otra parte, hemos descrito la implicación de C/EBPβ en el proceso inflamatorio en un modelo animal de EP basado en la inyección unilateral de 6-hidroxidopamina(6OHDA)en la SNpc. Con el objetivo de comprobar este mismo efecto en un modelo animal de EP en el que los síntomas aparecen de manera más progresiva, estudiamos los ratones con la mutación G2019S-LRRK2 y comprobamos que la cantidad de neuronas dopaminérgicas y de marcadores pro-inflamatorios en el sistema nigroestriatal no se veían alterados con respecto a los silvestres.Finalmente,estudiamos los niveles de C/EBPβ y de los genes regulados por el mismo, TFAM y C3, en muestras de cerberos depacientes con EP.Nuestros resultados señalan aC/EBPβ como una posible diana terapéutica para el tratamiento de EP dada su implicación en la regulación de procesos patológicos, como la inflamación. Sin embargo, su participación en otros procesos fisiológicos necesarios para la supervivencia neuronal hace que tengamos que plantearnos dirigir la terapia a él específicamente en células donde desarrolla su efecto patológico (astroglía y microglía) o bien, dirigir el tratamiento a genes regulados por C/EBPβ que propicien este efecto