Estudio epidemiológico descriptivo y aspectos ético-legales del programa de detección y asesoramiento genético de la Comunidad de Madrid en la consulta de cáncer familiar de mama y ovario

Resumen

El programa de detección y asesoramiento genético en cáncer familiar de la Comunidad de Madrid se elaboró en 2005 con el objeto de definir los criterios mínimos sobre actuaciones frente a las distintas modalidades tumorales y su manejo clínico. Con este estudio se busca mejorar el proceso de asesoramiento genético y actualizar el programa. Objetivos principales: identificar la presencia de variantes genéticas en genes BRCAX en un grupo de pacientes de la Comunidad de Madrid de alto riesgo clínico y afectas de cáncer de mama, así como determinar los problemas éticos y legales que plantea la información de los resultados obtenidos por secuenciación masiva. De manera secundaria, se pretende estudiar las características epidemiológicas de la población de estudio, el análisis y clasificación de variantes en BRCA1, BRCA2 y BRCAX, la búsqueda de asociaciones entre las variables descriptivas y las variantes causales detectadas, y valorar la influencia de los polimorfismos en el cálculo del riesgo. Se realiza un estudio observacional de 1059 pacientes remitidos a la consulta de cáncer familiar del Hospital Universitario de la Princesa por sospecha de cáncer de mama y ovario hereditario desde 2006-2017 en la Comunidad de Madrid. Un estudio experimental con 47 pacientes divididos en dos grupos según edad de diagnóstico, todas ellas casos índices con criterios clínicos de alto riesgo y afectas, que han resultado negativos para variantes causales en BRCA1 y BRCA2 con objeto de buscar un diagnóstico genético en otros genes BRCAX mediante secuenciación masiva. Se seleccionaron 30 polimorfismos de riesgo para cáncer de mama y se estudió su presencia en la muestra experimental calculando un score de riesgo poligénico. Retrospectivamente, se estimó la influencia de dicho score en la estimación del riesgo a lo largo de la vida. La población de estudio era equilibrada en casos índices y familiares. Las características del tumor más frecuentes fueron unilateral, ductal, y luminal A. El 18% de casos índices y familiares se les detectó variante genética patogénica o probablemente patogénica en BRCA1 y BRCA2. A un 70% de pacientes con riesgo alto no se les detectó variante genética patogénica en estos genes. Se detectó un 11,3% de variantes de significado desconocido, reduciéndose un 9,5% tras reclasificarlas. Se ha constatado la presencia de variantes patogénicas, o probablemente patogénicas, en genes BRCAX en el 12,8% de las pacientes del estudio experimental, pudiendo relacionar de manera evidente a la mitad de ellas con el fenotipo tumoral de estudio. Adicionalmente, se ha detectado un alto porcentaje de variantes de significado desconocido 34%. Se ha confirmado la mejora en la estimación del riesgo a lo largo de la vida con el efecto adicional del score que incrementó la estimación en prácticamente la totalidad de las pacientes. Por otro lado, el 63,8% de las pacientes obtuvieron un riesgo de cáncer por encima del 50%. La interpretación clínica de los resultados conlleva la modificación de las estrategias de manejo de pacientes y familiares que han obtenido un diagnóstico genético en genes BRCAX que se relacionan de manera evidente con la enfermedad de estudio. Con ello hemos discutido los principales aspectos éticos y legales derivados de la utilización de la secuenciación masiva, de la falta de oportunidad diagnóstica en la asistencia clínica ante la dificultad de estudios de estos otros genes, respecto a la comunicación de hallazgos incidentales y el papel del consentimiento informado o la comunicación de resultados en genes de moderada penetrancia y baja prevalencia sobre los que hay poca evidencia científica. El estudio de panel de genes de cáncer hereditario en nuestras pacientes, permite un diagnóstico genético evidente en el 6,8% y ofrece la posibilidad de estudio a los familiares a riesgo modificando las recomendaciones de seguimiento, tratamiento o actuaciones de reducción del riesgo