Biomarcadores genéticos y clínicos de respuesta a tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide

  1. maldonado montoro, maría del mar
Dirigida por:
  1. Marisa Cañadas Garre Director/a

Universidad de defensa: Universidad de Granada

Fecha de defensa: 20 de enero de 2017

Tribunal:
  1. Fernando Martínez Martínez Presidente/a
  2. José Ángel Rufián Henares Secretario/a
  3. Teresa Bermejo Vicedo Vocal
  4. Rafael Cáliz Cáliz Vocal
  5. Francisco Javier Carrera Hueso Vocal

Tipo: Tesis

Resumen

La variabilidad interindividual en la respuesta a Terapias Biológicas (TB) en pacientes diagnosticados de Artritis Reumatoide (AR) es causada por factores clínicos, genéticos y medioambientales. Tocilizumab (TCZ) un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido a los receptores de membrana y solubles de la Interleuquina 6 (IL6R), actúa bloqueando la actividad de dicha interleuquina. TCZ tiene buenos resultados en la evolución favorable de la enfermedad. Su efectividad queda reflejada en diferentes ensayos y posteriores estudios clínicos obteniendo un porcentaje de respuesta EULAR y de remisión del 80% y 35-55%. Estudios recientes han demostrado que TCZ tiene mejores resultados en efectividad (remisión y respuesta EULAR) que los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNFi). Algunos estudios han sugerido que la administración del fármaco en estados tempranos de la enfermedad, menor edad, en pacientes que sean naïve para TB, niveles basales elevados de reactantes de fase aguda como la PCR y VSG y valores incrementados del DAS28 al inicio del tratamiento, mejoran las tasas de respuesta EULAR, remisión DAS28, y baja actividad de la enfermedad (LDA). La influencia de la genética en respuesta a TCZ apenas se ha investigado. Hasta la fecha, hay un GWAS y un estudio clínico que han identificado polimorfismos genéticos implicados en la respuesta a TCZ. El objetivo de este estudio fue investigar la influencia de factores clínicos y genéticos (CD69 (rs11052877), GALNT18 (rs4910008), CLEC2D (rs1560011), KCNMB1 (rs703505), ENOX1 (rs9594987), rs10108210, y rs703297)) en la respuesta (EULAR, remisión, LDA y mejora del DAS28) al tratamiento con Tocilizumab (TCZ) en pacientes diagnosticados de AR. Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo y prospectivo en 78 pacientes con AR tratados con TCZ, mediante un seguimiento a los 6 y 18 meses de terapia en el Complejo Hospitalario Universitario de Granada (CHUG). Las variables independientemente asociadas a respuesta EULAR a los 6 meses de tratamiento fueron el genotipo CC para rs4910008-GALNT18 (ORCC/T-: 12.8; CI95%: 1.5, 108.7; p= 0.02), el genotipo AA para rs11052877-CD69 (ORAA/GG: 17.2; CI95%: 2.5, 119.6; p= 0.004) y un menor número de TB previas (OR: 0.45; CI95%: 0.3, 0.7; p= 0.001). Los factores independientemente asociados a mayor remisión a los 6 meses de tratamiento fueron un menor número de TB previas (OR: 0.56; CI95%:0.38, 0.82; p=0.003), y el genotipo CC de rs4910008-GALNT18 (ORCT/CC: 0.09; CI95%: 0.02, 0.45; p= 0.004; ORTT/CC: 0.14; CI95%: 0.02,0.79; p= 0.026). El alelo A de CD69 (ORA_/GG: 6.68; CI95%: 1.68, 26.51; p= 0.007) y un número más bajo de TB previas (OR: 0.50; CI95%: 0.32, 0.77; p= 0.002) fueron factores independientes capaces de predecir mayores tasas de LDA a los 6 meses. Los factores independientes asociados a un mayor descenso en el DAS28 a los 6 meses fueron el genotipo AA de CD69 (B= -0,56; CI95%: -1.09,-0.03; p= 0.039), el genotipo CC de GALNT18 (B= -0.88; CI95%: -1.49,-0.27; p= 0.005), la administración subcutánea (B= 1.03; CI95%: 0.44,1.62; p= 0.001) y un elevado DAS28 al inicio del tratamiento (B= 0.82; CI95%: 0.59,1.05; p= 4.9•10-10). Un menor número de TB previas fue el único predictor independiente de respuesta EULAR satisfactoria (OR: 0.60; CI95%: 0.34, 0.88; p= 0.010) y mayor remisión (OR: 0.65; CI95%: 0.46,0.93; p= 0.018) a los 18 meses. El alelo C para GALNT18 (ORC-/TT: 4.60; CI95%: 1.16, 18.27; p= 0.03) y un menor número de TB previas (OR: 0.47; CI95%:0.29, 0.74; p=0.001) fueron factores independientes capaces de predecir mayores tasas de LDA a los 18 meses. A los 18 meses de tratamiento, en el análisis bivariante, sólo se encontró asociación entre un mayor descenso del DAS28 y los pacientes que fueron naïve para TB (2.8 ± 1.6; p=0.041) o fueron tratados de forma previa con menor número de TB (Rho Spearman -0.347; p=0.002). Al realizar el análisis multivariante no se encontró ninguna correlación entre las variables clínicas ni genéticas con la mejora del DAS28. En conclusión, los pacientes de nuestro estudio diagnosticados de AR y tratados con TCZ mostraron mejores tasas de respuesta EULAR, remisión, LDA y mejora del DAS28, a los 6 meses, cuando eran portadores del alelo C para GALNT18 o el alelo A para CD69, y habían recibido previamente un menor número de TB. A los 18 meses de tratamiento se ha obtenido como factor independiente para predecir mayor respuesta LDA el alelo C del gen GALNT18 y un menor número de TB previas. La administración disminuida de TB de forma previa es la única variable independiente asociada en la respuesta EULAR y remisión de la enfermedad a los 18 meses de tratamiento con TCZ.