Análisis del papel del neuropéptido cortistatina en fibrosis hepática

Resumen

Lesiones hepatocelulares crónicas desencadenan respuestas de reparación tisular que se pueden desregular y conducir al desarrollo de fibrosis hepática. Este proceso, caracterizado por la generación y deposición de tejido fibroso en el hígado y la acumulación de proteínas de matriz extracelular distorsionando la arquitectura hepática al formar una cicatriz fibrosa, puede en última instancia conducir al desarrollo de cirrosis o de carcinoma hepatocelular. A causa de ello, es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel global. A pesar de tener un conocimiento considerable sobre la patogénesis del proceso fibrótico, aún no existen ni biomarcadores adecuados ni terapias que sean realmente eficaces para las enfermedades hepáticas asociadas a su desarrollo y, por tanto, es necesaria la búsqueda de factores que presenten un efecto beneficioso sobre la fibrosis y puedan ser candidatos atractivos para su uso ya sea como biomarcador o como agente terapéutico. En esta tesis doctoral hemos investigado el potencial papel protector del neuropéptido Cortistatina en el desarrollo de la fibrosis hepática patológica. Para ello hemos inducido dos modelos experimentales diferentes donde se indujo la lesión hepatocelular mediante la repetida administración del agente tóxico tetracloruro de carbono, y la lesión colestática a través de la ligación del ducto biliar común. Ambos modelos fueron inducidos en ratones con dotación génica normal y ratones con deficiencia, tanto parcial como total, en Cortistatina. De esta forma hemos comprobado que la deficiencia en Cortistatina predispone al desarrollo de signos clínicos más tempranos y exacerbados durante el desarrollo de la fibrosis y que conducen a una mayor tasa de mortalidad, y que el tratamiento con Cortistatina consigue evitar y revertir la progresión de la respuesta fibrogénica inducida y, por tanto, el daño desencadenado por ésta. Asimismo, hemos demostrado la relación inversa existente entre el desarrollo de la fibrosis hepática y la expresión de Cortistatina, y la capacidad de este neuropéptido para señalizar a través de receptores asociados a otros factores anti-fibróticos y poder desencadenar así una respuesta anti- fibrogénica sinérgica más potente. Durante esta tesis hemos investigado también el fenotipo y la firma genética de las células estrelladas hepáticas deficientes en Cortistatina. Hemos descrito un elevado número de genes diferencialmente expresados en las células deficientes en Cortistatina que revelan un perfil muy comprometido con la diferenciación a miofibroblasto activado, y entre los que se encuentran incluso genes asociados al desarrollo y función muscular. Por tanto, con los resultados obtenidos durante esta tesis doctoral, queda patente que el neuropéptido Cortistatina surge como un potencial marcador de mala prognosis ante el desarrollo fibrosis hepática y como agente anti-fibrótico adecuado para el tratamiento de trastornos hepáticos crónicos con diferentes etiologías.