Antivirales de acción directa frente al virus de la hepatitis cefectividad e impacto de las intervenciones farmacéuticas realizadas durante el seguimiento farmacoterapéutico

Resumen

INTRODUCCIÓN La hepatitis C crónica constituye un problema a nivel mundial, pues presenta una importante morbimortalidad hepática y extrahepática. La terapia antiviral frente al virus de la hepatitis C persigue como resultado final curar la infección, para prevenir las complicaciones hepáticas y extrahepáticas relacionadas con la enfermedad, mejorar la calidad de vida de los pacientes y evitar la transmisión del virus mencionado, siendo el objetivo del tratamiento alcanzar la respuesta viral sostenida. Los esquemas farmacoterapéuticos que incorporan los nuevos antivirales de acción directa han supuesto una auténtica revolución en el manejo de la hepatitis C crónica, desbancando a los regímenes basados en interferón, ribavirina y su combinación con boceprevir o telaprevir. Las combinaciones de los distintos antivirales de acción directa han permitido alcanzar tasas de RVS muy elevadas (superiores al 90%) con pocos efectos adversos (y en su mayoría leves) asociados. Además, el hecho que sean tratamientos de administración oral, junto con una duración limitada (que en los casos más desfavorables se prolonga como mucho hasta 24 semanas), favorecen la adherencia farmacoterapéutica, y, por lo tanto, también el alcance del objetivo farmacoterapéutico. En relación con lo anteriormente expuesto, es relevante comentar que el farmacéutico cuenta con la oportunidad de desempeñar un papel fundamental en el éxito de las terapias antivirales frente al virus de la hepatitis C. Esto es debido, fundamentalmente, a que el seguimiento farmacoterapéutico estrecho de los pacientes en tratamiento con antivirales de acción directa permite detectar y solventar precozmente tanto la ineficacia de tratamientos, interacciones y/o efectos adversos, como el incumplimiento de la terapia; siendo todos ellos factores que pueden tener un impacto negativo en el alcance de la respuesta viral sostenida. OBJETIVO Estudiar un grupo de pacientes con hepatitis C crónica, atendidos en un mismo centro bajo criterios uniformes, tratados con regímenes que incluyen antivirales de acción directa de segunda generación (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir, dasabuvir, ombitasvir, y/o paritaprevir), con el fin de establecer la efectividad y seguridad de los mismos, analizar los factores que pueden influir en la respuesta a la terapia y conocer el papel desempeñado por el farmacéutico en el seguimiento farmacoterapéutico. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio unicéntrico, observacional y retrospectivo, desarrollado entre el 1 de agosto de 2.014 y el 28 de febrero de 2.018 en la consulta de “Atención Farmacéutica al paciente con Patologías Víricas” del Servicio de Farmacia del Hospital Clínico de Valladolid. Se han incluido en el trabajo todos los pacientes mayores de 18 años diagnosticados de hepatitis C crónica que iniciaron tratamiento con esquemas que incorporasen antivirales de acción directa (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir, dasabuvir, ombitasvir, y/o paritaprevir) entre el 1 de agosto de 2.014 y el 28 de febrero de 2.017 en el hospital anteriormente mencionado. Para establecer la efectividad del tratamiento antiviral se ha analizado la tasa de respuesta viral sostenida y se han estudiado las reacciones adversas detectadas durante la terapia antiviral, así como las complicaciones acontecidas tras su finalización. Con el propósito de conocer la influencia del tratamiento con antivirales de acción directa en las variables bioquímicas, hematológicas e histológicas se han comprado los parámetros basales frente a los de la semana 12 y/o 24 post-tratamiento. Por otro lado, y con el fin de determinar las variables predictivas de respuesta y de no respuesta, se ha realizado un análisis de regresión logística univariante de las variables basales demográficas y epidemiológicas, de aquellas dependientes del virus, de las bioquímicas y hematológicas, de las histológicas y de las dependientes del tratamiento. Adicionalmente, se ha realizado un análisis de regresión logística multivariante con las variables que resultaron estadísticamente significativas en el resultado univariante. Finalmente, para evaluar el papel del farmacéutico en el seguimiento de los pacientes diagnosticados de hepatitis C crónica en tratamiento con antivirales de acción directa, se han recogido las intervenciones farmacéuticas que se han realizado desde la prescripción de la terapia antiviral hasta el alcance de respuesta viral sostenida, y posteriormente se han categorizado, siguiendo la clasificación propuesta por el “Grupo de Atención Farmacéutica de Granada”. Además, se ha establecido su impacto, atendiendo al código de impacto y al grado de significación y se ha evaluado el grado de aceptación (por parte de los clínicos y de los pacientes) de las actuaciones realizadas. RESULTADOS Se incluyeron 343 pacientes en el estudio, cuya edad media fue 53,7 años (desviación estándar: ± 10,8 años). La mayoría presentaban un grado de fibrosis F4 (43%), genotipo del virus de la hepatitis C 1b (36,3%) y eran naïve a terapias antivirales (73,7%). Se han evaluado un total de 350 pautas de tratamiento diferentes. El esquema que combina sofosbuvir/ledipasvir ± ribavirina se prescribió con mayor frecuencia (53,7%) y los tratamientos se han prolongado durante 12 semanas en el 73,1% de los casos. En el análisis por intención de tratar la tasa de respuesta viral sostenido ha sido del 94% (IC95% 91%-96%). La tasa de respuesta viral sostenida ha sido igual o superior al 80% con todos los regímenes farmacoterapéuticos; no ha sido posible establecer diferencias entre la tasa de respuesta viral sostenida y el esquema de tratamiento recibido, debido al bajo porcentaje de fracasos. No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en cuanto a alcanzar el objetivo terapéutico entre las diferentes duraciones de tratamiento. Atendiendo al genotipo viral, la tasa de RVS ha sido superior al 90% en todos los casos. Por el contrario, el porcentaje de pacientes que no alcanzaron RVS fue superior en los pacientes F4 (7,5%), siendo significativamente mayor el valor de FibroScan® en aquellos que no lograron negativizar la carga viral en la semana 12 y/o 24 post-tratamiento (p = 0,004). La tasa de respuesta viral sostenida alcanzada en el grupo de pacientes que recibieron terapias con antivirales de acción directa en esquemas libres de interferón fue ligeramente superior a la de la población global del estudio (94,6%, IC95%: 91,6% - 96,6%). En el subgrupo de pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana y/o el virus de la hepatitis B (o con infección resuelta por el virus de la hepatitis B), consiguieron respuesta viral sostenida el 95% (IC95%: 88,9% - 97,9%) y el 93,5% (IC95%: 88,2% – 96,6%), respectivamente. Además, los antivirales de acción directa de segunda generación han demostrado ser fármacos seguros cuando se utilizan en la práctica clínica habitual. El 91,9% de las reacciones adversas notificadas fueron de grado 1, siendo fatiga, aumento del colesterol total basal, cefalea, anemia y náuseas, las más frecuentes y comunes a todos los esquemas de tratamiento. El porcentaje de interrupciones prematuras de tratamiento por reacciones adversas fue muy bajo (1,4%) y el tratamiento con antivirales de acción directa no fue la causa de ninguno de los éxitus acontecidos durante el estudio. Por otro lado, se ha observado que el tratamiento con antivirales de acción directa ha influido positivamente en la normalización de diferentes parámetros analíticos, durante el tratamiento y en las semanas 12 y 24 tras finalizar la terapia antiviral. El recuento leucocitario y de plaquetas en las semanas 12 y 24 post-tratamiento han sido superiores al basal (p < 0,001), mientras que el nivel de hemoglobina se ha comportado inversamente, siendo menor tras la terapia (p = 0,007 y p = 0,003 en las semanas 12 y 24 post-tratamiento respectivamente). También se han encontrado diferencias estadísticamente significativas entre los niveles basales y post-tratamiento de creatinina (p < 0,001 en la semana 12 post-tratamiento, p = 0,028 en la semana 24 post-tratamiento), de albúmina (p < 0,001) y de colesterol total (p < 0,001), todos ellos más elevados al finalizar el tratamiento. Además, han sido significativamente menores en las semanas 12 y24 post-tratamiento tanto la ferritina (p < 0,001 y p = 0,003 en las semanas 12 y 24 post-tratamiento) como el hierro sérico (p < 0,001). Finalmente, el tratamiento antiviral inducido la mejora del perfil hepático significativamente: aspartato aminotransferasa (p < 0,001), alanina aminotransferasa (p < 0,001), gamma-glutamiltransferasa (p < 0,001), fosfatasa alcalina (p < 0,001) y bilirrubina total (p < 0,001). Atendiendo a la histología hepática, se ha detectado que el tratamiento con antivirales de acción directa de segunda generación reduce significativamente el grado de fibrosis hepática, medido por FibroScan® (p < 0,001), e induce la desaparición de las complicaciones relacionadas con la hepatopatía (p < 0,001). Al analizar los factores predictivos de respuesta viral sostenida, un mayor nivel basal de plaquetas (p = 0,005), de albúmina (p = 0,017) y de colesterol total (p = 0,019) se han postulado como factores predictivos de respuesta viral sostenida. Como factores predictivos de no respuesta se han identificado: índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2 (p = 0,002), así como un mayor IMC (analizado cuantitativamente: p = 0,035), presencia de diabetes (p = 0,016) y de complicaciones relacionadas con la hepatopatía (p = 0,004), mayor grado de fibrosis hepática medido por FibroScan® (p = 0,004), recibir tratamiento con simeprevir (p = 0,016) o interferón pegilado (p = 0,044), y niveles basales más elevados de glucosa (p = 0,006), aspartato aminotransferasa (p = 0,011), gamma-glutamiltransferasa (p = 0,045) y fosfatasa alcalina (p = 0,026). De todas estas variables, se han posicionado como factores predictivos independientes de no respuesta al tratamiento con antivirales de acción directa la presencia de diabetes mellitus, de gastropatía por hipertensión portal, recibir tratamiento con simeprevir y el aumento de fosfatasa alcalina. Por último, en este estudio ha quedado patente el papel destacado que desempeña el farmacéutico en el seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes que reciben AAD. Se han realizado 1.185 consultas de Atención Farmacéutica y 184 intervenciones farmacéuticas, considerándose apropiadas el 96,7%. Las más frecuentes han sido las orientadas a la detección y manejo de interacciones farmacológicas (23,4%), seguidas de las de posología (22,3%). Las intervenciones de adherencia y toxicidad han supuesto el 10,3% y el 7,6%, respectivamente. Estas actuaciones farmacéuticas han sido aceptadas tanto por los médicos responsables como por los pacientes en un porcentaje muy alto (91% y 100% respectivamente). CONCLUSIONES Los antivirales de acción directa han demostrado ser fármacos efectivos en la práctica clínica habitual: el porcentaje de pacientes que han alcanzado respuesta viral sostenida ha sido elevado y las reacciones adversas que se han notificado con mayor frecuencia han sido de carácter leve. Además, ha quedado patente que el tratamiento con antivirales de acción directa tiene un efecto beneficioso, mejorando distintos parámetros bioquímicos e histológicos. En este trabajo, se han establecido como factores predictivos de respuesta un mayor nivel basal de plaquetas, de albúmina y de colesterol total. Como factores predictivos de no respuesta se han identificado la presencia de diabetes y de complicaciones relacionadas con la hepatopatía, un mayor índice de masa corporal, un mayor grado de fibrosis hepática, recibir tratamiento con simeprevir o interferón pegilado, y niveles basales más elevados de glucosa, aspartato aminotransferasa, gamma-glutamiltransferasa y fosfatasa alcalina. La presencia de diabetes mellitus, de gastropatía por hipertensión portal, recibir tratamiento con simeprevir y el aumento de fosfatasa alcalina se han postulado como factores predictivos independientes de no respuesta al tratamiento con antivirales de acción directa. Finalmente, se ha observado que el papel desempeñado por el farmacéutico ha tenido un impacto positivo en lo que a garantizar la efectividad de los fármacos se refiere, habiendo intervenido principalmente en la detección y manejo de interacciones farmacológicas y en la adecuación de la posología, así como en el refuerzo de la adherencia; siendo todas estas intervenciones aceptadas por los clínicos y pacientes en un porcentaje muy elevado.