Inmunoregulación en trasplante renal por células mieloides supresoras y células B reguladoras

  1. Utrero Rico, Alberto
Dirigida por:
  1. Estela Paz Artal Directora

Universidad de defensa: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 12 de noviembre de 2021

Tribunal:
  1. Eduardo Martínez Naves Presidente
  2. M. Jose Recio Hoyas Secretario/a
  3. José María Portolés Pérez Vocal
  4. Carlos Jiménez Martín Vocal
  5. Jorge Monserrat Sanz Vocal
Departamento:
  1. Inmunología, Oftalmología y ORL

Tipo: Tesis

Resumen

El trasplante renal es la mejor opción terapéutica para los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERCA). La mejora en sus resultados ha sido, en gran medida, posible gracias a los fármacos inmunosupresores, con los que se ha evitado la respuesta del sistema inmunológico sobre el injerto pero origina múltiples complicaciones como infecciones y cáncer. A pesar de ello, siguen existiendo rechazos y la supervivencia del injerto a largo plazo es subóptima. Esto hace necesaria la búsqueda de nuevos biomarcadores no invasivos que detecten de forma precoz el rechazo y el deterioro del injerto, así como otras complicaciones. Se han identificado poblaciones celulares minoritarias del sistema inmunológico con potentes capacidades inmunoreguladoras que podrían tener un papel importante en la tolerancia del injerto: las células supresoras de estirpe mieloide monocíticas (M-MDSC) y los linfocitos B reguladores (IL10+Breg). El objetivo de este trabajo es analizar la dinámica de las M-MDSC e IL10+Breg de forma prospectiva en pacientes receptores de un trasplante renal, así como evaluar su relación con eventos post-trasplante. Estudiar la relación de los linfocitos B reguladores con los linfocitos T cooperadores foliculares, células encargadas de la generación de plasmablastos productores de anticuerpos con alta especificidad. Las M-MDSC incrementan muy significativamente tras la cirugía y se mantienen significativamente elevadas durante el primer año post- con respecto al pre-trasplante, independientemente de los fármacos inmunosupresores. Tras el trasplante, estas células tienen la capacidad de inhibir la proliferación de los linfocitos T y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias. Los pacientes trasplantados que desarrollaron cáncer de novo mostraron los niveles más altos de M-MDSC durante el primer mes post-trasplante. Las M-MDSC surgen como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de tumores de novo durante los dos primeros años post-trasplante. Los niveles de M-MDSC se correlacionaron significativamente con niveles superiores de las moléculas inmunosupresoras IL10 y MMP9 en suero, y con niveles inferiores de actividad antioxidante total. Con respecto a las células IL10+Breg, encontramos niveles superiores en pacientes con ERCA en comparación a controles sanos. Tras el trasplante disminuyen muy significativamente y se mantienen disminuidas durante el primer año post-trasplante. Altos niveles de IL10+Breg pre-trasplante se asociaron con mayor incidencia de rechazo agudo del injerto de forma independiente al resto de factores clínicos. Además, los pacientes trasplantados que desarrollaron rechazo agudo del injerto mostraron reducciones de IL10+Breg desde el pre- al post-trasplante significativamente superiores al resto de pacientes. Existe una correlación directa y significativa entre los niveles pre-trasplante de IL10+Breg y cTfh, que se desregula en el post-trasplante hacia mayores niveles de cTfh y menores de IL10+Breg. Los pacientes trasplantados con los mayores aumentos del ratio cTfh/IL10+Breg en el post-trasplante mostraron mayor incidencias de rechazos agudos. En conclusión, las M-MDSC aumentan muy significativamente post-trasplante, se asocian con un ambiente inmunosupresor y predicen la aparición de tumores de novo. Las células IL10+Breg están aumentadas en los pacientes con ERCA y aquellos con los niveles más altos tienen mayor riesgo de sufrir rechazo agudo del injerto en el post-trasplante. Los pacientes con reducciones más marcadas de células IL10+Breg en el post-trasplante mostraron mayor riesgo de rechazo y pérdida del injerto. Hay una relación directa entre los niveles de IL10+Breg y las cTfh en el pre-trasplante y una desregulación hacia mayores niveles de cTfh en el post-trasplante tiene lugar en aquellos pacientes trasplantados que posteriormente sufrieron rechazo agudo del injerto.