Polímeros con aplicaciones biomédicas y farmacéuticas.Funcionalización y biodegradación

Resumen

La investigación sobre sistemas diseñados para la liberación controlada y sostenida de fármacos basados en ciertos polímeros biodegradables se inicia a mediados de los 70 [1]. Estos sistemas presentan ventajas sobre los tradicionales ya que se evita la necesidad de administraciones frecuentes de fármaco las grandes fluctuaciones entre los picos máximos y mínimos de concentración plasmática del fármaco [2,3] y los inconvenientes asociados a los enfermos. Aunque en los últimos años se ha desarrollado una importante investigación en este área [4-6], pocos productos han llegado a comercializarse con esta finalidad [7]. Los transportadores utilizados hasta la actualidad suelen ser matrices poliméricas biodegradables. El agente activo generalmente se encuentra en la matriz polimérica no enlazado químicamente. El fármaco se va liberando de una forma sostenida a medida que el polímero se va erosionando para ser finalmente reabsorbido o eliminado [8,9]. Hasta hoy día, los niveles de incorporación de fármacos han sido, en general, bastante bajos [10,11], lo que dificulta la encapsulación de una cantidad de fármaco suficiente para alcanzar niveles de concentración plasmática con eficacia terapéutica. Una estrategia que mejora esta limitación es la de introducir en la cadena polimérica unidades funcionalizadas que incrementen los niveles de interacción con el fármaco a incorporar [12]. Deben usarse polímeros que sean suficientemente biodegradables, presenten baja toxicidad y fácil síntesis. La aplicación, preparación y empleo de PUs en biomedicina está siendo ampliamente investigado por sus propiedades entre las que destacan su alta fuerza de tensión, elongación, resistencia a la fatiga, resistencia a la decapación, y fuerza contra la rotura; además, se mantienen entre los biomateriales más populares debido a su baja toxicidad, biodegradabilidad potencial, biocompatibilidad y versatilidad en cuanto a las estructuras químicas que presentan [13] Por ello, durante esta tesis doctoral se han buscado estrategias de funcionalización de monómeros y polímeros derivados de azúcares para conseguir obtener poliuretanos (PUs) útiles en sistemas de liberación controlada de fármacos. Entre ellas, se investigó la obtención de nuevos dioles derivados de carbohidratos con grupos protectores lábiles (como el grupo metoximetilo) bajo condiciones de reacción suaves y que lleven a la obtención polímeros multihidroxilados. En vista de que la obtención de estos monómeros resultaba bastante dificultosa para la posterior síntesis de sistemas poliméricos, se estudió la obtención de derivados del L-arabinitol, portadores de grupos alilo para su polimerización con diisocianatos aromáticos y alifáticos y que puedan ser post-funcionalizados. La estrategia que seguimos en este caso fue la metodología de funcionalización por Click Chemistry un procedimiento que resulta ser muy eficiente y está ampliamente aceptado en el campo de la química [14-15]. Tras la obtención de estos derivados funcionalizados del L-arabinitol, se procedió a delimitar el alcance y las limitaciones de las reacciones tipo Click en la derivatización de poliuretanos y el uso de estos materiales en el anclaje químico de fármacos, específicamente el Metotrexato, un fármaco anticanceroso. Una vez encontrada la estrategia de funcionalización, se llevó a cabo otro de los objetivos planteados: el estudio de la degradabilidad de los polímeros sintetizados. Por ello, estudiamos la degradabilidad hidrolítica y enzimática de PUs sintetizados derivados del ditiotreitol (DTT) y trietilenglicol (TEG) [16]. En vista de los excelentes resultados, se estudió asimismo el uso de estos materiales como sistemas matriciales en sistemas de liberación de fármacos. En cuanto a los ensayos de degradación, nos propusimos la posibilidad mejorar la degradabilidad de nuevos materiales sintetizados bajo ambientes reductivos mediante la introducción de puentes disulfuro y así se sintetizaron una serie de poliuretanos que resultaron ser degradados por la acción del tripéptido natural glutatión [17]. Una vez se consiguieron sintetizar PUs funcionalizados y biodegradables de manera independiente, se estudió el posible acoplamiento de ambas características (funcionalización y degradación) en la síntesis de nuevos materiales para el diseño racional de polímeros que puedan ser usados como vehículos para sistemas de liberación de fármacos en el colon. Con el fin de aplicar los nuevos sistemas poliméricos sintetizados en el campo de la biomedicina y farmacia, se procedió a llevar a cabo los estudios de liberación modulada de fármacos de sistemas matriciales en los que participen polímeros seleccionados. En concreto se llevaron a cabo dos estudios. El primero incluía un polímero derivado del trietilenglicol (TEG) para la liberación modulada de la teofilina como fármaco modelo hidrofílico [18] y un segundo fue llevado a cabo con un polímero multicatiónico sensible a ambientes reductivos para la liberación modulada del anticanceroso Metotrexato. Con el fin de estudiar otras aplicaciones farmacéuticas de nuevos polímeros sintetizados llevé a cabo estudios experimentales sobre síntesis radicalaria y cultivos celulares durante varios meses en la Universidad de Nottingham en Reino Unido. Durante los primeros meses se sintetizó y experimentó sobre polímeros derivados del ácido metacrílico como materiales adecuados para el recubrimiento de soportes para el cultivo de células embrionarias que mejoren las características de las superficies convencionales que se utilizan en la actualidad [19]. Una vez se cumplimentó la síntesis y caraterización de los nuevos polímeros, se llevaron a cabo estudios de cultivo celular sobre éstas para comprobar su posible aplicación en el ámbito de la ingeniería de tejidos. Los resultados fueron muy prometedores y se espera la posible realización de los estudios que restan por hacer para culminar el trabajo por completo. Bibliografía: [1] Yolles, S. Polym. Sci. 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