Expresión del factor VII de coagulación en pacientes con hepatitis crónica mecanismos moleculares de la inhibidión mediada por TGF-ß1 y óxido nítrico

Resumen

Los pacientes con enfermedades hepáticas avanzadas presentan problemas en la coagulació, ya que la mayoría de los factores de coagulación se sintetizan en el hígado. Dentro de los factores de coagulación, los niveles del Factor VII, que es el encargado de iniciar las cascada extrínseca de coagulación, son los primeros a disminuir. Esta caída se ha asociado a la pérdida neta de masa hepática que se produce durante la progresión de la enfermedad. Sin embargo, existen pacientes con cirrosis hepática que presentan unos niveles de Factor VII inferiores a lo que se esperaría basándose en su grado de funcionalidad hepática. Este hecho sugiere que podría existir algún factor o factores asociados a la progresión de la lesión hepática que afectan directamente a la expresión de dicho gen. Por este motivo, se analizaron mediante hibridación in situ las biopsias hepáticas de pacientes con distinto grado de fibrosis, observándose que se produce una inhibición progresiva de la expresión del gen del Factor VII a medida que progresa la fibrosis. Teniendo en cuenta que durante la inflamación hepática crónica se producen altos niveles de TFG-beta1 y se induce la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible, con el consiguiente aumento de la producción de NO, se dicidió estudiar el papel que tenían estos dos agentes en la inhibición progresiva del gen del FVII. Así, el tratamiento de la línea celular de hepatoblastoma humano HepG2 bien con TGF-beta1, o bien con el donante de NO S-nitroso-n-acetil-penicilamina (SNAP) mostró que ambas moléculas eran capaces de disminuir los niveles de ARNm del Factor VII. Mediante transfecciones transitorias con un plásmido que contenía un fragmento del promotor del gen del Factor VII capaz de dirigir la expresión de un gen heterólogo a niveles similares a los del promotor completo (ya que contenía los sitios de unión para dos factores de transcripción, Sp1 y HNF-4alfa esenc