Estudio de la metástasis en hígado y en sistema nervioso central en la leucemia linfoblástica aguda tipo B. Papel de la inflamación.

Abstract

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer pediátrico más común. A pesar del aumento en las tasas de supervivencia sigue siendo la causa de muerte infantil por enfermedad más frecuente principalmente debido al fallo en los tratamientos y a la recaída en el sistema nervioso central (SNC). En la actualidad, el deterioro neurocognitivo observado en los supervivientes se relaciona con los efectos adversos del tratamiento siendo casi inexistentes los estudios acerca del daño producido por la propia enfermedad. Las células leucémicas metastatizan principalmente en las meninges en forma de lesiones focales que raramente infiltran en el parénquima. Hasta la fecha no se han realizado análisis detallados de los cloromas leucémicos, su proceso de formación, su implicación en el mantenimiento de la metástasis leucémica o el daño neurológico asociado a la enfermedad. La inflamación se ha descrito como uno de los procesos clave en el desarrollo y progresión tumoral en la enfermedad leucémica en la que se ha observado un estado inflamatorio alterado previo al desarrollo de la misma , así como niveles elevados de citoquinas proinflamatorias en el momento del diagnóstico, tanto a nivel local como en el SNC. Esto indica que la respuesta inflamatoria podría condicionar el desarrollo de la LLA y la metástasis en el SNC así como la resistencia a los tratamientos que provoquen las recaídas en la enfermedad. En línea con esto, uno de los órganos clave en el gobierno de la respuesta inmune es el hígado, un órgano habitual en las metástasis tumorales, entre ellas la LLA, en la que las células leucémicas pueden invadir el órgano y alterar la función hepática, así como la regulación de la respuesta inmune y el trascurso de la enfermedad a nivel sistémico. Tanto en el SNC como en el hígado, la interacción de las células leucémicas con los componentes del microambiente, como células estromales y células del sistema inmune innato podría ser clave para su supervivencia y persistencia de la enfermedad. En conjunto, estas observaciones sugieren que la inflamación es un proceso clave en el desarrollo y progresión de la LLA y en la persistencia de células leucémicas en localizaciones extramedulares así como en los efectos secundarios sufridos por los supervivientes de la enfermedad atribuidos actualmente al tratamiento. Conocer cuáles son los responsables celulares y moleculares de esta inflamación es clave para desarrollar estrategias terapéuticas más idóneas.Por ello los objetivos del trabajo son evaluar el valor pronóstico de marcadores inflamatorios en pacientes de LLA, analizar en modelos animales de LLA-B el desarrollo y progresión de la enfermedad leucémica, así como la metástasis en el hígado y en el SNC y su relación con el proceso inflamatorio y por último caracterizar los agregados leucémicos meníngeos y evaluar su relevancia en la persistencia de la enfermedad. Los resultados indican que los pacientes de LLA-B exhiben niveles elevados de marcadores inflamatorios en el momento del diagnóstico siendo la proteína C reactiva (PCR) un factor pronóstico a tener en cuenta en la estratificación de pacientes de LLA-B. Por otro lado, el estudio de los modelos animales indica que el fallo medular es un evento clave en el desarrollo de la enfermedad leucémica, así como en la metástasis hepática y en el SNC. Por último, los resultados obtenidos a través de diferentes técnicas experimentales indican que los cloromas leucémicos en la meninge se forman a partir de la proliferación de un pequeño número de células, tienen potencial inflamatorio y son claves para la quimioresistencia de las células leucémicas y la rotura de la barrera pial glial.