Study of the mechanistic role of the neutrophil circadian clock in experimental acute stroke

Abstract

Esta tesis aborda el impacto de la neuroinflamación y los mecanismos neuroprotectores en el ictus, con énfasis en los ritmos circadianos y su influencia en la respuesta inflamatoria y el daño cerebral post-ictus. El ictus es una de las principales causas de discapacidad y muerte global, lo que hace necesario profundizar en su comprensión y tratamiento. La inflamación cerebral post-ictus juega un rol crucial en la extensión del daño y la recuperación del paciente. Además, los ritmos circadianos, que regulan numerosos procesos biológicos, pueden modular la respuesta inmune, lo que podría optimizar los tratamientos post-ictus.La motivación de esta investigación es comprender mejor los mecanismos que limitan la reparación cerebral tras un ictus y cómo el timing de la inflamación, determinado por los ritmos circadianos, influye en el tamaño del infarto y el pronóstico del paciente. Diversos estudios muestran que la extensión del infarto cerebral varía a lo largo del día, sugiriendo que los ritmos circadianos juegan un papel clave en los resultados del ictus, lo que permite adaptar los tratamientos a las variaciones biológicas de cada paciente. El enfoque principal se centra en la plasticidad de los neutrófilos, células clave del sistema inmune, y cómo los ritmos circadianos pueden modular su actividad para reducir el daño cerebral y mejorar la recuperación. Los neutrófilos son esenciales para la defensa y reparación, pero su activación descontrolada puede agravar el daño cerebral. La regulación precisa de esta respuesta es crucial para mejorar los resultados clínicos.El objetivo de esta tesis es explorar los efectos de la modulación circadiana sobre la neuroinflamación, enfocándose en la NETosis (formación de trampas extracelulares de neutrófilos) y cómo esta modulación puede reducir el tamaño de infarto. Se ha encontrado que los neutrófilos tienen una capacidad diferencial para realizar NETosis dependiendo del momento del día en que ocurra el ictus.Para ello, se emplearon modelos murinos de ictus que replican eficazmente los procesos patológicos humanos. Se utilizó un modelo de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) para inducir el ictus y se evaluaron variables como el tamaño del infarto, la actividad inflamatoria, la NETosis y la reparación del tejido cerebral en distintos momentos del día. Se utilizaron técnicas de inmunohistoquímica y análisis funcionales para evaluar la recuperación motora y cognitiva de los animales post-ictus.La modulación de los ritmos circadianos se realizó utilizando fármacos que alteran el reloj biológico y enfoques experimentales para sincronizar los ritmos circadianos. Los resultados indican que la modulación circadiana tiene un impacto significativo en la extensión del infarto cerebral y la recuperación funcional. En los animales tratados, la sincronización de los ritmos circadianos redujo la NETosis, disminuyendo la inflamación y favoreciendo la reparación del tejido cerebral. Estos hallazgos refuerzan la importancia de la regulación circadiana en la respuesta inflamatoria y sugieren que la modulación de los ritmos circadianos puede mejorar la eficacia de las terapias post-ictus.En conclusión, esta tesis aporta evidencia sobre el papel de la neuroinflamación y la NETosis en el ictus isquémico y cómo la modulación de los ritmos circadianos podría ser una estrategia terapéutica efectiva. Los resultados sugieren que los ritmos circadianos influyen en la respuesta inflamatoria y la reparación neuronal, abriendo nuevas posibilidades para la medicina personalizada en el tratamiento del ictus. Este enfoque innovador podría transformar el tratamiento post-ictus y mejorar los resultados de los pacientes.