Diseño y síntesis de nuevos antagonistas selectivos del receptor serotoninérgico 5-HT4

Zusammenfassung

El presente trabajo de Tesis Doctoral ha consistido en el diseño, síntesis y desarrollo de nuevos antagonistas selectivos del receptor serotoninérgico 5-HT4, derivados de bencimidazol. La mayoría de los compuestos sintetizados ha mostrado una elevada afinidad(en muchos casos subnanomolar) por el receptor serotoninérgico 5-HT4, siendo inactivos en el 5-HT3, y se han caracterizado como antagonistas potentes y selectivos del receptor serotoninérgico 5-HT4 en íleon aislado de cobayo. Los estudios cuantitativos de relación estructura-actividad y la simulación computacional del reconocimiento de los nuevos ligandos por un modelo 3D del receptor 5-HT4 se han aplicado con éxito para explicar los datos de afinidad de los compuestos analizados. Estos estudios nos han permitido identificar los rasgos estructurales óptimos de los distintos elementos famacoforicos necesarios para una alta afinidad 5-HT4 en la serie de los compuestos sintetizados, asi como postular las interacciones claves en su unión al receptor 5-HT4, y proponer nuevos ligandos con propiedades farmacológicas predeterminadas. En este sentido el presente trabajo ha culminado con el diseño y síntesis de la tioamida UCM-1874, caracterizada como antagonista selectivo del receptor 5-HT4 sin que hasta el momento se hayan descrito en la literatura antagonistas 5-HT4 tan potentes y con una afinidad receptorial equiparable al excelente valor de dicho ligando (Ki=0,081 nM). Por tanto, la tioamida UCM-1874 podría ser una herramienta farmacologica muy útil en el conocimiento del receptor 5-HT4, así como un prometedor candidato para una caracterización farmacologica más amplia con el fin de poder desarrollar su posible aplicabilidad terapéutica