Estudio del proceso de recaptación de anandamida mediante la síntesis de inhibidores y evaluación de su aplicabilidad terapéutica

Resumen

En la presente Tesis Doctoral se ha llevado a cabo la síntesis y desarrollo de nuevos inhibidores del proceso de recaptación de anandamida potentes y selectivos que han permitido estudiar este fenómeno así como evaluar su potencial aplicabilidad terapéutica. Para ello se han sintetizado nuevos derivados de ácidos grasos, basados en la estructura de la anandamida, en los cuales su fragmento de etanolamina se ha sustituido por distintas subunidades heterocíclicas. La mayoría de los compuestos han sido caracterizados como potentes inhibidores de la recaptación de anandamida (CI50 0,8 25 mM) resultando además selectivos frente al resto de proteínas analizadas (CB1, CB2, VR1 y FAAH). El análisis cualitativo de relación estructura-actividad ha permitido profundizar en los requerimientos necesarios para una inhibición óptima del transporte de anandamida, estudio que ha culminado en la identificación de la(5Z,8Z,11Z,14Z)N(fur3ilmetil)icosa5,8,11,14-tetraenamida 7 (UCM707) como el inhibidor más potente (CI50 = 0,8 mM) descrito hasta la fecha. El empleo del UCM707 en neuronas carentes de FAAH, obtenidas a partir de ratones knockout, ha permitido estudiar la contribución de esta enzima a la recaptación de anandamida. Los resultados obtenidos indican la existencia de una entidad proteica independiente cuya identidad es aún desconocida, la cual es sensible al UCM707 y responsable de aproximadamente el 50% de la internalización de anandamida Finalmente, se ha estudiado la posible aplicabilidad terapéutica del UCM707 empleando como modelo de esclerosis múltiple la infección con el virus de Theiler. El UCM707 induce mejoras motoras, disminuye la reactividad microglial y la expresión de antígenos MHC de clase II así como los niveles de factores proinflamatorios tales como el óxido nítrico, la expresión de iNOS y la producción de interleuquinas IL-1b e IL-6. Por tanto, este tipo de agonistas indirectos podrían constituir nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la esclerosis múltiple.