El problema de las resistencias en el sidaDiseño, síntesis y evaluación biológica de una "segunda generación" de derivados TSAO

Resumen

El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) es la epidemia que ha cerrado el siglo XX y, posiblemente, seguirá siendo uno de los retos mas difíciles de la medicina hasta bien entrado el siglo XXI. Uno de los grandes inconvenientes a los que se enfrenta la terapia anti-SIDA es la rápida aparición de resistencias en tratamientos tanto en monoterapia (hoy descartada ya en la práctica clínica) como en terapias combinadas. Dentro del grupo de los inhibidores específicos no nucleosídicos de la Transcriptasa inversa de VIH-1 los derivados TSAO representan una familia peculiar y única de compuestos descubierta en nuestro laboratorio en el año 1992. Sin embargo, al igual que ocurre con el resto de inhibidores, se ha observado igualmente la rapida aparición de cepas de virus TSAO-resistentes. El objetivo global del trabajo que se refleja en esta Memoria es la obtención de derivados TSAO de "segunda generación" con un perfil de actividad/resistencias diferente al de los derivados TSAO de "primera generación" y que además pudieran de algun modo retrasar y/o evitar la aparición de cepas de virus resistentes. Con este fin, se han preparado derivados TSAO modificados en la posición 4" del anillo de espiroamiooxatioldióxido mediante, por un lado, la eliminación del grupo 4"-NH2 y por otro, la introducción sobre este amino de grupos carbonilos que pudieran ser capaces de interaccionar con el grupo amino de la Lys de la posición 138 de las cepas TSAO-resistentes. Asimismo, se ha abordado la preparación de derivados TSAO que pudeiran dar lugar a interacciones adicionales con la TI del VIH-1. Para ello se han sintetizado compuestos en los que manteniendo el grupo 4"-amino del espiroanillo (para interaccionar con el Glu-138) se ha sustituido la posición contigua (3") con grupos de diferente naturaleza que pudieran interaccionar con aminoacidos de la enzima proximos a dicho Glu-138. Además, utilizando la estrategia doble-farmaco" se han preparado conjugados [TSAO-T]-[Foscarnet] como una alternativa a la terapia combinada. Finalmente, la preparación de derivados TSAO modificados en la posición 4 del anillo de Timina, ha constituido una herramienta muy útil que ha ayudado a postular un modo de interacción de los derivados TSAO con la TI de VIH-1, diferente al del resto de inhibidores específicos no nucleosídicos (IENN)