Efectos de la pioglitazona sobre células de músculo liso vascular de ratas y pacientes, y sobre células progenitoras endoteliales humanaspapel del TGF Beta 1

Resumen

El TGF-beta1 ha sido considerado como una citoquina protectora frente a la arteriosclerosis. Sin embargo, el TGF-beta1 parece perder su efecto protector e incluso adquirir un papel patogénico a lo largo de la evolución crónica dela enfermedad cardiovascular. Nos propusimos estudiar la implicación del TGF-beta1 en el efecto de la pioglitazona, un nuevo fármaco antidiabético, sobre tres modelos de células vasculares en cultivo: células de músculo liso vascular de ratas y pacientes y células progenitoras endoteliales humanas obtenidas a partir de sangre periférica. Los resultados obtenidos muestran un efecto proapoptóico de la pioglitazona, a concentración de 100mcM, tanto en células de músculo liso vascular de rata como en células de músculo liso vascular humanas obtenidas de la arteria mamaria interna sobrante y tras la cirugía de revascularización miocárdica. Es destacable que este efecto se produjo tanto en las células que provenían de pacientes no diabéticos como en las de los pacientes aquejados de diabetes tipo 2. Del mismo modo , se observó en todos estos modelos que el efecto apoptótico se producía a través de la secuencia siguiente: pioglitazona, agonismo de PPARgamma, secreción de TGF-beta1, señalización por Smad2 y apoptosis. En el modelo de células progenitoras endoteliales, sin embargo, obtenemos un efecto bifásico inducido pro el fármaco: la pioglitazona induce un aumento de la adhesión a 1mcM y este efecto es dependiente de PPARPgamma. Sin embargo, a una concentración de 10mcM, la pioglitazona pierde ese efecto adhesivo, y se demuestra que la secreción de TGF-beta1 es un hecho determinante en la pérdida de adhesión, siendo responsable del efecto bifásico. Por todo ello, se concluye que la vía del TGF-beta1 es esencial para explicar los efectos dependientes de la concentración de la pioglitazona sobre diferentes lechos vasculares en cultivo, obtenidos del animal y del humano, del vaso y de la sangre.