Inmunogenética de la esclerosis múltipleestudios de asociación y ligamento en la población española

Resumen

La Esclerosis Múltiple (EM) es la enfermedad neurológica más frecuente en los adultos jóvenes del norte de Europa y América. Se trata de una enfermedad crónica del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por la formación de lesiones en forma de placas en la mielina de los nervios. La epidemiología ha aportado una información considerable sobre los factores de susceptibilidad a la EM. La descripción de gradientes geográficos de prevalencia y los estudios de migración apoyan la existencia de factores ambientales, presumiblemente infecciosos. Sin embargo, la distribución irregular de la prevalencia según el fondo racial, y sobre todo, la mayor frecuencia de la enfermedad entre familiares de pacientes y particularmente entre gemelos monozigotos son sólidos argumentos a favor de una susceptibilidad genética, que según toda evidencia, incluida la disponibilidad de los modelos experimentales de EM, implica la interacción de varios genes. A lo largo de los últimos decenios se han valorado en estudios de asociación y de ligamiento numerosos genes candidaros según la idea de una patogenia mediada inmunológicamente contra antígenos de la mielina del SNC, y recientemente se han efectuado estudios de ligamiento rastreando todo el genoma con marcadores anónimos. Los resultados disponibles, con discrepancias entre estudios, subrayan el papel de la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), localizado en el brazo corto del cromosoma 6, como el determinante genético para la EM. Los objetivos planteados en esta Tesis fueron: 1,- Encontrar, tanto dentro del MHC como fuera de él, genes asociados primariamente a la susceptibilidad a padecer EM. Este estudio se realizará mediante un análisis caso-control que podrá determinar loci adicionales de riesgo aparte del ya conocido alelo de susceptibilidad de clase II, HLA-DRB1*1501. 2,- Evaluar si las asociaciones positivas o negativas encontradas se deben a la existencia de ligamiento, determinado por un test de desequilibrio de transmisión en 63 familias de EM. 3,- Localizar mediante la técnica del mapeo de miceosatélites la ubicación más probable en el MHC de los genes de susceptibilidad y resistencia implicados en el proceso patológico. 4,- Mediar la contribución de los marcadores genéticos estudiados y asociados a la esclerosis múltiple al efecto conferido por el alelo HLA-DRB1/1501. 5,- Valorar el papel de los polimorfismos de las citocinas anti-inflamatorias, IL-10 e IL-1Ra, en la susceptibilidad a padecer la EM. 6,- Determinar si existen similitudes o diferencias genéticas en los loci estudiados (MHC, IL-10 e IL-1RN) entre la forma clínica Primaria-Progresiva y la forma mayoritaria de la enfermedad Remitente-Recurrente. Las conclusiones de esta investigación fueron: 1,- El alelo -376A del promotor del gen TNFA (clase III del MHC) se asocia primariamente a ls susceptibilidad a pader EM, independientemente de la región de clase II. 2,- La presencia combinada de los alelos HLA-DRB1*1501 y TNFA-376A en un mismo individuo aumenta considerablemente la susceptibilidad a padecer EM en comparación con el efecto de cada uno de ellos por separado. 3,- La presencia combianda del alelo HLA-DRB1*1501 y los microsatélites TNFa11b4c1d3e3 en un mismo sujeto disminuye notablemente la susceptibilidad a padecer EM conferida por el DRB1*1501 solo. 4,- El acusado desequilibrio de ligamiento existente en el MHC dificulta la localización exacta del gen o genes moduladores de la susceptibilidad a padecer EM. 5,- El alelo 12 del microsatélite IL-10G, ubicando en el cromosoma 1, es un marcador de susceptibilidad de la EM. 6,- Ningún alelo del gen IL-1RN, situado en el cromosoma 2, se asocia a la susceptibilidad a padecer EM en nuestra población. 7,- La forma clínica Primaria-Progresiva no se diferencia genéticamente de la forma mayoritaria Remitente-Recurrente en los loci estudiados