Desbloqueo de la diferenciación en células eritroleucémicas resistentes a los agentes inductores

Résumé

En la presente tesis doctoral se han abordado algunos aspectos relacionados con el desbloqueo de la diferenciación de las células eritroleucémicas utilizando como modelo las células Friend. En un intento por identificar y caracterizar factores involucrados en la respuesta al HMBA se establecieron líneas eritroleucémicas derivadas de MEL-DS19 que son resistentes a la acción del inductor (MEL-R). Contrariamente a lo esperado, se constató que la expresión de PU.1 está inhibida en las líneas resistentes, aún cuando la integración del SFFV ocurre en el mismo sitio que en las células progenitoras. El tratamiento de las células MEL-R con 5-Aza-2-dC provocó una reactivación de la expresión de PU.1, lo cual sugiere que el gen Sfpi-1/P\JA está metilado en MEL-R y que ésta podría ser la principal causa de la inactivación de PU.1 en las líneas resistentes. Se demostró además que las células resistentes son capaces de reiniciar el programa de diferenciación hacia el linaje eritroide cuando se induce una parada de la proliferación celular, mediante la expresión ectópica de Mad1 o el silenciamiento de c-myc, o se sobreexpresa el regulador transcripcional GATA-1. Por último, los resultados obtenidos sugieren que el factor de transcripción Fli-1 podría actuar como un inhibidor de GATA-1, alternativo a PU.1, en células eritroleucémicas...