Adicción a cocaínaestudio genómico de moduladores de la transmisión glutamatérgica

Resumen

El sistema glutamatérgico juega un papel relevante en las acciones de la cocaína en particular y las drogas en general. Los cambios que se producen en este sistema de neurotransmisión son diferentes según sea la exposición a la droga. Con la administración aguda disminuye la expresión de genes glutamatérgicos, tanto enzimas de síntesis, como subunidades de receptores ionotrópicos y metabotrópicos, o del transportador de glutamato. Sin embargo, la sensibilización revierte este efecto y se dispara la expresión génica de este sistema, en todas las áreas relacionadas con el sistema de recompensa. Los endocannabionoides participan en la plasticidad sináptica del sistema mesolímbico, relacionada con los procesos de aprendizaje asociados a la adicción. De ahí el estudio de sus componentes en nuestros modelos animales, además de por el hecho de ser potentes moduladores de transmisión glutamatérgica. En general, en la corteza prefrontal se observa una hiperfunción cannabinoide, reflejo quizás de una hipoactividad de las neuronas de esta zona que proyectan al VTA, que la liberaría de la inhibición GABAérgica a la que está sometida. En estriado aparece una disminución de la síntesis de endocannabinoides con la exposición repetida a cocaína por una regulación a la baja de la isoforma de síntesis DAGLbeta, que es la que se regula en estos procesos. A su vez este proceso sería regulado en esta zona por una regulación a la baja de las enzimas de degradación. En el hipocampo ocurre un efecto parecido, pero en este caso es DAGLalfa la enzima que se regula a largo plazo. Como hemos visto, los endocannabinoides son importantes neuromoduladores de la transmisión glutamatérgica, sin embargo no lo es la OEA, ya que actúa a través de un receptor distinto a CB1. En los animales carentes del receptor PPARalfa, todos los procesos comportamentales asociados a la exposición a cocaína son similares a los que ocurren en los animales salvajes. Por esto, se puede asumir que ni la OEA ni su receptor intervienen en los fenómenos de adicción. Otro de los sistemas moduladores del sistema glutamatérgico es el del ácido lisofosfatídico y el recepto LPAI, implicado en la plasticidad sináptica. Según nuestros estudios, el receptor LPA1 estaría implicado en el formación de la memoria específica de contexto, con base en el hipocampo, ya que los ratones carentes de este receptor no muestran locomoción condicionada tras una exposición crónica a cocaína. Sikn embargo, el receptor LPA1 no estaría implicado en la memoria, procedimental ya que los ratones carentes del receptor tipo 1 del ácido lisofosfatídico muestran sensibilización a cocaína. Es más, en estos animales hay in incremento de la actividad del sistema endocannabinoide asociado a la actividad dopaminérgica inducida por cocaína.