Terapia génica "in utero" para la corrección de enfermedades hematopoyéticas hereditarias

Zusammenfassung

El trasplante de medula ósea alogénica en individuos adultos se usa frecuentemente para el tratamiento de un amplio rango de desórdenes hematopoyéticos (Flake, 2004). Este tipo de trasplante requiere un donante compatible y la aplicación de un tratamiento mieloablativo total o parcial para facilitar el injerto de las células sanas procedentes del donante. Las mayores complicaciones asociadas a este tipo de terapia son la enfermedad injerto contra huésped (EICH) y el rechazo de las células trasplantadas, que comprometen el éxito del tratamiento y la supervivencia del paciente (Surbek et al., 2008). En algunas enfermedades hereditarias el trasplante alogénico de células hematopoyéticas después del nacimiento no es efectivo porque las manifest aciones patológicas de la enfermedad han comenzado a tener lugar durante el desarrollo fetal (Waddington et al., 2005) (Coutelle et al., 1995). Las mejoras en las técnicas de biología molecular y la posibilidad de realizar biopsias durante estadíos tempranos del desarrollo fetal, como la obtención de muestras de las vellosidades coriónicas en el primer trimestre de la gestación, facilitan el diagnóstico prenatal temprano de la enfermedad (Alfirevic y von Dadelszen, 2003). Estos avances técnicos permiten el abordaje de la enfermedad durante la ventana de oportunidad teórica que se da en el feto entre la última semana del primer trimestre y el segundo trimestre de la gestación en humanos, y en la que existen una ventaja para el injerto de las células trasplantadas y una posibilidad de inducción de tolerancia específica a células exógenas (Hayashi y Flake, 2001). Por lo tanto, el trasplante in utero de células hematopoyéticas (IUHCT) podría evitar muchos de los problemas asociados a la terapia postnatal, ya que el sistema inmunológico en estadíos tempranos del desarrollo fetal experimenta un proceso de autoeducación que podría facilitar el injerto de células alogénicas o células autólogas genéticamente corregidas sin necesidad de tratamiento mieloablativo (Flake, 2004) (Muench, 2005). Se han llevado a cabo numerosas aproximaciones de IUHCT con células madre alogénicas. Los trasplantes prenatales en modelos animales, incluido el ratón, son innumerables y se han llevado a cabo más de 50 protocolos en humanos, aunque los únicos que han resultado realmente exitosos han sido los realizados en pacientes inmunodeficientes (Xl-SCID) (Muench, 2005). Recientemente, se han reportado evidencias de la presencia de una respuesta inmune...