Cooperación funcional entre los genes supresores tumorales Rb y Trp53 en epidemia de ratón

Resumen

Los genes supresores tumorales Rb y Trp53 regulan ciclo celular y proliferación en diferentes tejidos, aunque desconocemos cómo cooperan en epidermis. Mediante el estudio de ratones deficientes en Trp53 y en Rb y Trp53 en epitelios estratificados (Trp53CE y RbCE;Trp53CE), analizamos la consecuencia de la ausencia de estos genes en epidermis. Estos animales desarrollan tumores epidérmicos espontáneos. La ausencia de p53, y no de pRb, determina la aparición tumoral, lo que le confiere su carácter de supresor tumoral esencial epidérmico. La susceptibilidad tumoral en ausencia de p53 se asocia a inflamación y a defectos en el mantenimiento mitótico previos al desarrollo tumoral. La deficiencia en pRb en ausencia de p53 favorece que los tumores aparezcan antes y crezcan más. Se produce por tanto una cooperación funcional entre ambos genes en la supresión tumoral epidérmica. La aceleración en el desarrollo tumoral en animales Rb?CE;Trp53?CE se debe a incrementos en la proliferación en folículos pilosos, y a mitosis aberrantes, lo que conduce a una formación temprana de displasias foliculares. En estos animales se produce una mayor actividad de Akt, favoreciéndose la formación de vasos sanguíneos. Estudios genómicos de los tumores murinos Trp53CE y RbCE;Trp53CE, indican que los patrones de expresión génica son parecidos a los de tumores humanos con Tp53 mutado. Los tumores murinos sufren procesos de transición epitelio-mesénquima, induciéndose la formación de metástasis. Como mecanismo destaca la acción de microARNs, moléculas reguladoras de expresión génica que intervienen en mantener la homeostasis epidérmica. La desregulación de miR-21 en las formas tumorales más agresivas podría indicar su implicación en malignidad tumoral. Los resultados descritos apoyan el interés de que estos modelos sirvan como herramienta terapéutica para validar el uso de fármacos que bloqueen el desarrollo y la malignización tumoral en ensayos preclínicos.