Papel de caveolina-1 en la transducción de señalesregulación del ciclo celular dependiente de integrinas y generación de un nuevo modelo murino de expresión de caveolina-1 no fosforilable (CAV1y14f)

Resumen

RESUMEN TESIS Marta C. Guadamillas Mora La proteína Cav1, además de ser clave en la formación de caveolas, participa en la transducción y modulación de diversas rutas de señalización, estando por tanto implicada en la regulación de multitud de p rocesos. En esta Tesis Doctoral se ha profundizado en el estudio del papel de Cav1 en la regulación del ciclo celular, y más en detalle, en la proliferación dependiente de adhesión a matriz extracelular (MEC), mediada por integrinas. Mediante el uso de diversas líneas celulares deficientes en Cav1, se ha podido demostrar que Cav1 modula el arresto del ciclo celular en condiciones desfavorables, como son la falta de nutrientes o la pérdida de adhesión a sustrato. Esta regulación implica la activa ción de las vías de Rac y PI3K-Akt-GSK3?, siendo independiente de Erk. Cav1 está regulando la internalización de microdominios de membrana específicos (CEMMs) donde se compartimentan moléculas clave de estas rutas de señalización, que son silenciadas tras la pérdida de adhesión por integrinas. Tanto la ausencia de Cav1 como la incapacidad de ser fosforilada en su residuo tirosina-14 (Y14) llevan a la desregulación de la internalización de CEMMs tras la pérdida de adhesión a sustrato, permanecien do activas las rutas de Rac y PI3K-Akt, lo que permite la supervivencia y progresión del ciclo celular independientemente de adhesión por integrinas. Además se ha generado y validado un nuevo modelo murino Knock-in Cav1Y/Y que permite el estudi o del papel de la fosforilación de Cav1 en Y14 en concreto, a un nivel fisiológico y sistémico. En este Tesis Doctoral se ha abordado la caracterización del fenotipo cardiaco de estos ratones