Identificación y caracterización molecular del mecanismo de resistencia a la actividad bactericida del suero en aislados clínicos de "Neisseria meningitidis" serogrupo C

Résumé

El éxito obtenido con la implantación de las vacunas conjugadas frente a Neisseria meningitidis serogrupo C (MenC) podría verse afectado por la emergencia de cepas resistentes a la acción bactericida del suero. La presencia de anticuerpos bactericidas del suero (SBA) es un parámetro subrogado de protección frente a la infección sistémica por N. meningitidis. En la presente Tesis Doctoral se han identificado tres cepas de MenC, aisladas de pacientes con enfermedad meningocócica invasiva, resisten tes a la acción bactericida de sueros procedentes de individuos inmunizados con vacuna conjugada frente a MenC. Cambios en el estado de la acetilación del polisacárido capsular y en el grado de sialización del lipopolisacárido no se relacionaron con la resistencia de los aislados. El fenotipo resistente se debió a la presencia de la secuencia de inserción IS1301, en la región intergénica entre los operones sia y ctr (RIG sia-ctr), necesarios para la síntesis y el transporte del polisacárido capsular. La inserción de IS1301 produjo un aumento en los niveles de transcripción de los genes siaA y ctrA, originando una mayor expresión de cápsula en todas las cepas. La mayor producción de polisacárido capsular, se asoció con la inhibición de la activación de la vía alternativa del complemento, originando un mecanismo genérico por el que la bacteria se protege de la acción de anticuerpos bactericidas. Además, las cepas con la secuencia IS1301 en la RIG sia-ctr evitaron la lisis en presencia de anticuerpos bactericidas frente a otros antígenos subcapsulares, incrementando la eficiencia de la resistencia en estas cepas. La caracterización del mecanismo de resistencia ha permitido desarrollar un método basado en PCR para la detección de este tipo de aislados en estudios poblacionales, aplicándose en la presente Tesis al estudio de cepas aisladas de fallos vacunales.