Development of new inhibitors of the enzime monoacylglycerol lipase (MGL)

Resumen

DESARROLLO DE NUEVOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA LIPASA DE MONOACILGLICÉRIDOS (MGL) Los endocannabinoides constituyen una clase de mensajeros lipídicos que modulan un amplio espectro de procesos fisiológicos en el sistema nervioso central y en la perife ria, siendo la N-araquidonoiletanolamina (anandamida, AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) los más importantes. Ambos endocannabinoides exhiben funciones antinociceptivas y neuroprotectoras, están implicados en el comportamiento alimenticio y regu lan tanto el crecimiento como la capacidad invasiva de determinados tipos de tumores. La implicación de 2-AG en estas patologías abre la puerta a la posibilidad de nuevas aproximaciones terapéuticas basadas en la manipulación de las enzimas implicada s en su metabolismo. En este sentido, se ha postulado la enzima lipasa de monoacilglicéridos (MGL) como la responsable de la degradación in vivo de 2-AG por lo que la inhibición de esta enzima ha surgido como una de las estrategias más interesantes y con mayor potencial terapéutico. En este contexto, dado que al principio de este proyecto no se conocía la estructura tridimensional de esta enzima y en ausencia de un inhibidor potente y selectivo, nos basamos en la estructura del sustrato endógeno de la MGL, el 2-AG. Así, hemos diseñado y sintetizado una serie de compuestos de estructura general I en la que se ha llevado a cabo un barrido estructural sistemático variando la cadena de ácido araquidónico, sustituyendo el fragmento de glicerol p or diversos heterociclos oxigenados y modificando los espaciadores entre ambas subunidades. Para todos los compuestos sintetizados se ha determinado su capacidad para inhibir la enzima MGL así como su selectividad sobre la enzima hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH), responsable de la degradación de AEA. Por último, los inhibidores óptimos se han empleado en diferentes sistemas in vitro con el fin de obtener información sobre las enzimas implicadas en la degradación de 2-AG y establecer s u potencial terapéutico en un modelo de neuroprotección. En una primera serie, el estudio de relación estructura-actividad (SAR) permitió seleccionar las subunidades heterocíclicas de oxirano y tetrahidropirano, siendo los derivados de ácido araquid ónico UCM162 [(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoato de (±)-oxiran-2-ilmetilo] y UCM505 [(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoato de (±)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo] los que mostraron el mejor perfil in vitro, con unos valores de CI50 para