Estudio de la función de la desaminasa inducida por activación en la diversificación de anticuerpos y en la generación de lesiones linfomagénicas

Résumé

La Desaminasa Inducida por Activación inicia las reacciones de Hipermutación Somática (SHM) y Cambio de Isotipo (CSR), responsables de la diversificación secundaria de anticuerpos. Además, AID promueve la generación de translocaciones cromosómicas con potencial linfomagénico. Por ello, el estudio de la regulación de esta enzima es de vital importancia. En primer lugar, realizamos un análisis exhaustivo de las consecuencias de una reducción en los niveles de AID in vivo e in vitro utilizando animales AID+/-, en los que la expresión de AID está reducida a la mitad. Nuestros datos indican que esta reducción tiene consecuencias funcionales, tanto para la actividad fisiológica de AID (SHM y CSR), como para su actividad linfomagénica (generación de translocaciones). Estos resultados demuestran por primera vez que AID es haploinsuficiente. Estrechamente relacionado con este mecanismo de regulación, demostramos, en colaboración con el laboratorio del Dr. Petersen-Mahrt (Cancer Research, UK), que el estrógeno puede regular los niveles de expresión de AID y afectar a la frecuencia de translocaciones cromosómicas. Estos estudios enfatizan que la regulación de los niveles de AID es crítica para determinar su función, tanto en la respuesta inmune como en la generación de lesiones oncogénicas. Por ello posteriormente generamos un modelo inducible de sobre-expresión de AID in vivo. Este modelo se basa en el empleo del locus Rosa26 para introducir una copia de AID que se activa mediante la expresión de la recombinasa Cre. Hemos generado dos líneas de ratones en las que AID se expresa en distintos estadios de la diferenciación B. Este abordaje nos permite abordar los requerimientos para la actividad de esta enzima de una manera dependiente del contexto celular. Los resultados obtenidos indican que la actividad de AID es contexto celular dependiente, lo que presumiblemente está asociado a proliferación celular.