Mutación y extinciónde la catástrofe de error a la defección letal

Resumo

Debido a su alta tasa de mutación, los virus RNA se presentan en la naturaleza bajo la forma de complejas distribuciones de mutantes que se denominan cuasiespecies. Esto les confiere una gran adaptabilidad que les permite desarrollar resistencias a t ratamientos antivirales con relativa facilidad, por lo que algunos de estos virus son patógenos de alta importancia en salud pública (HIV, HCV, etc.), siendo necesario desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas específicas para este tipo de virus . En los últimos años, una de estas aproximaciones ha consistido en el incremento de la tasa de mutación del virus RNA más allá de lo biológicamente tolerable mediante el uso de fármacos mutágenos, estrategia denominada mutagénesis letal. Esta estrat egia se inspira en el concepto teórico de umbral de error. El trabajo presentado en esta Tesis utiliza modelos matemáticos simples de especies autorreplicantes para estudiar el mecanismo responsable de la mutagénesis letal, así como las condiciones ó ptimas para su utilización. Los principales resultados obtenidos en este trabajo han sido los siguientes: En el paisaje de eficacia biológica tipo Single-Peak, y similares, el umbral de error surge a consecuencia de la acción de la selección natural sobre las diferencias de robustez mutacional y capacidad replicativa de los fenotipos maestro y mutante, es decir, se debe a un fenómeno de supervivencia del más robusto en el seno de la cuasiespecie. En los modelos más simples de cuasiespecies, la aparición de un umbral de error impide que la población se extinga por acumulación de mutaciones. La consideración de l ``posiciones letales'' en la secuencia disminuye el umbral de error en un paisaje Single-Peak, al disminuir la robustez mutacional del fenotipo mutante, e introduce la posibilidad de que la población se extinga más allá del umbral de error. La introducción de mutaciones letales en los modelos hace que aparezca lo que se ha denominado letalidad crítica, es decir, un valor máximo de letalidad más allá del cual desaparece el umbral de error. La consideración de interacciones en trans en el seno de la cuasiespecie da lugar a fenómenos de interferencia y defección que alteran la interacción entre selección y mutación. La defec ción aumenta la ya de por sí alta diversidad genética de las cuasiespecies y que disminuye la eficacia biológica absoluta de la población, es decir, aumenta su llamado lastre mutacional. Estos efectos de la defección aumentan el umbral de extinción,