Papel neuroprotector del receptor CB₂ cannabinoide en la enfermedad de Huntington

Resumen

El receptor cannabinoide CB1 CB1R es el receptor acoplado a proteínas G más abundante enel cerebro y se expresa en muy altos niveles en áreas del SNC implicadas en el control de laactividad motora, memoria y aprendizaje, emociones y diversas funciones autónomas yendocrinas. CB1R puede ser biológicamente activado por ligandos exógenos compuestosactivos de la planta Cannabis Sativa L. o por móleculas endógenas los endocannabinoides.Los endocannabinoides son generados en respuesta a la actividad neuronal, y el sistema deseñalización que desencadena su producción es utilizado en el SNC para disminuir el excesode actividad presináptica, modulando la funcionalidad y plasticidad de distintos tipos desinapsis, en particular las sinapsis glutamatérgicas y GABAérgicas. Además de esta función neuromoduladora, el sistema endocannabinoide desempeña unpapel clave en la neuroprotección. Estudios en diferentes modelos animales apoyan lahipótesis de que el receptor CB1 promueve la supervivencia neuronal en situacionespatofisiológicas. Asimismo, se han observado variaciones en los niveles de diversoscomponentes del sistema endocannabinoide ante diversas situaciones neuropatológicas. Porejemplo, se ha descrito que la expresión del receptor CB1 disminuye en los ganglios basales depacientes y modelos animales de la enfermedad de Huntington EH, una patologíaneurodegenerativa autosómica dominante, causada por la expansión anormal deltrinucleótido CAG en el exón 1 del gen que codifica la proteína huntingtina HTT. La EH secaracteriza por movimientos coreicos, alteración motora progresiva, demencia y alteracionescognitivas. Actualmente no se dispone de cura para la EH, existiendo tan solo tratamientospaliativos de la sintomatología, produciéndose la muerte de los pacientes en 10 20 años trasla aparición de los primeros síntomas. El mecanismo patogénico que subyace la enfermedad es aún desconocido, y se atribuyeglobalmente a mecanismos de ganancia de función por la expresión de la proteína mutadauna de las principales consecuencias de la huntingtina mutada es una importante alteraciónde los sistemas de regulación de expresión génica. En concreto, una de las característicasneuroquímicas más notorias de la EH es el descenso presintomático de los niveles del receptorCB1 en los ganglios basales, acompañado por una disminución en los niveles deendocannabinoides y un aumento de la expresión microglial del receptor CB2.Considerando estas evidencias, el objetivo global de esta Tesis Doctoral ha sido estudiarmás profundamente el papel neuroprotector del receptor CB1, su relevancia fisiológica y suposible potencial terapéutico en neurodegeneración, con particular énfasis en el estriado y enla EH. Los resultados obtenidos nos permiten concluir que la disminución en la expresión delreceptor CB1 que se observa en la EH es consecuencia de una represión aberrante de latranscripción del gen del receptor. El repressor element 1 silencing transcription factorREST, que, en condiciones normales, se encuentra inactivo en el citoplasma, se trasloca alnucleo en presencia de la Htt mutante, donde inhibe la transcripción de sus genes diana, entreellos CB1. Además, el receptor CB1 desempeña un papel neuroprotector en la EH, ya que suablación genética exacerba los síntomas, la neuropatología y la patología molecular de laenfermedad, mientras que su activación farmacológica produce los efectos contrarios. Estaactividad neuroprotectora del sistema endocannabinoide en el estriado depende de unapoblación restringida de receptores CB1 que reside en las terminales glutamatérgicascorticoestriatales. En conjunto, nuestros resultados nos permiten concluir que la población de receptoresCB1 situados en las neuronas glutamatérgicas corticoestriatales podría constituir una nuevadiana terapéutica para atenuar el daño excitotóxico que se observa en la EH.