Nuevos inhibidores de proteínas quinasas como tratamiento innovador para enfermedades neurodegenerativas

Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por una pérdida progresiva de neuronas en zonas específicas del sistema nervioso central. Entre estas patologías se encuentran la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La causa que produce este tipo de enfermedades es desconocida, pero existen diferentes características que son comunes a todas ellas. Estas características son el estrés oxidativo, la neuroinflamación, la excitotoxicidad y la agregación proteica. En la EA se han encontrado agregados de la proteína tau y de ß-amiloide, en la EP se han encontrado inclusiones de la proteína ¿-sinucleína y por último en la ELA, la proteína TDP-43 migra desde el núcleo al citoplasma, fosforilándose y dando lugar a agregados proteicos. Las proteínas quinasas han surgido recientemente como dianas de gran interés en enfermedades del sistema nervioso por su relación en diferentes procesos patológicos, como son las modificaciones postraslacionales.En este trabajo se describe el diseño, síntesis, evaluación biológica y ensayos celulares de diferentes inhibidores de las proteínas quinasas (CK1 y LRRK2) como tratamiento innovador de diferentes enfermedades neurodegenerativas.Durante los últimos años, varios estudios han puesto de relieve la importancia de CK1 en las enfermedades neurodegenerativas. La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo que implica neuronas específicas del hipocampo, neocórtex, y otras regiones del cerebro. Co-localización de la proteína quinasa CK1 y sus sustratos, las proteínas tau y TDP-43, en diferentes enfermedades neurodegenerativas sugiere una función clara para CK1 en el procesamiento anormal de estas proteínas.La EP se caracteriza por la degeneración progresiva del sistema dopaminérgico nigroestriatal, responsable de los síntomas motores. CK1 fosforila la proteína ¿-sinucleína dando lugar a los cuerpos de Lewy, característica principal de esta patología.La ELA es una enfermedad neurodegenerativa que se dirige principalmente a las neuronas motoras que resulta en una parálisis progresiva y la muerte en pocos años después de su diagnóstico. Recientemente se han encontrado inclusiones intranucleares de TDP-43 en los cerebros de pacientes con ELA. Por otra parte, se describió que CK1 es capaz de fosforilar diversos sitios de la proteína TDP-43.En cuanto al descubrimiento y diseño de inhibidores CK1 novedosos, han sido desarrolladas tres estrategias diferentes. En la primera, basada en el ligando, se han diseñado y sintetizado diferentes modificaciones de los inhibidores de CK1 descritos (imidazoles, PF-670462). Con todas estas modificaciones, se ha descubierto un nuevo inhibidor de CK1 con potencia inhibitoria en el rango micromolar, que puede ser empleado como herramienta farmacológica para el estudio de los procesos biológicos en los que está implicada CK1. Para la segunda estrategia, se ha seguido la metodología de genética química inversa surgiendo una nueva familia de los inhibidores selectivos de CK1 en el rango nanomolar, capaces de reducir la fosforilación de la proteína TDP- 43, de atravesar la barrera hematoencefálica y presentando excelentes propiedades farmacocinéticas. La tercera estrategia consiste en encontrar nuevos prototipos mediante el cribado virtual de nuestra quimioteca y de una quimioteca comercial. Surgiendo un nuevo compuesto prototipo cuya potencia inhibitoria se sitúa en el rango micromolar, y que podrá ser desarrollado en el futuro. Además mediante el empleo del programa fpocket se han descubiertos 6 bolsillos favorables de unión a fármacos que serán explorados en el futuro.La proteína quinasa LRRK2 está implicada en la enfermedad de Parkinson. LRRK2 fosforila a ¿-sinucleína. La mutación G2019S encontrada en esta proteína quinasa es la causa principal de los casos familiares de esta patología