Alteraciones vasculares pulmonares e hipertensión pulmonar en modelos de diabetes

Résumé

La hipertensión plumonar (HP) es un síndrome caracterizado por una elevación mantenida en la presión arterial pulmonar media por encima de 25 mm Hg en reposo. Se trata de una enfermedad con una compleja fisiopatología y de etiología multifactorial. Se caracteriza por un aumento de la resistencia vascular pulmonar y vasoconstricción de las AP, una excesiva proliferación de las CMLV de las AP y remodelado vascular pulmonar, así como con procesos trombóticos a nivel pulmonar. La diabetes es una enfermedad metabólica con repercusión multiorgánica, caracterizada por hiperglucemia y alteraciones en la producción y/o acción de la insulina. En la actualidad se calcula que afecta a un 5% de la población mundial y es considerada la pandemia del siglo XXI. Las alteraciones vasculares generadas por la diabetes han sido ampliamente estudiadas a nivel sistémico. Sin embargo, sus efectos a nivel pulmonar permanecen sin caracterizar. Recientemente se han publicado datos epidemiológicos que relacionan la diabetes con la HP, pero no se disponen de evidencias experimentales que apoyen la relación entre ambas patologías. Por ello, es necesario caracterizar las alteraciones pulmonares originadas por la diabetes a nivel pulmonar, así como profundizar en el estudio de aspectos funcionales, histológicos y moleculares que relacionen esta patología metabólica con la HP. La hipótesis de esta Tesis Doctoral es que la diabetes mellitus podría ser un factor de riesgo que predispone y acelera el desarrollo de HP, induciendo de manera temprana las alteraciones funcionales, histológicas y moleculares características de la HP. El objetivo general de esta Tesis Doctoral es la caracterización de las alteraciones pulmonares desarrolladas en la diabetes tipo 1 y en la resistencia a la insulina, profundizando en el estudio de marcadores característicos de la HP con la intención de aportar evidencias experimentales que permitan determinar la posible relación entre la diabetes y la HP. El objetivo general se desglosa en los objetivos concretos que se detallan a continuación. [ABSTRACT]Pulmonary hypertension (PH) is a progressive disease of poor prognosis defined by an increased mean pulmonary artery pressure (mPAP) over 25 mmHg at rest. Additionally, the sustained elevation of the PAP leads to right ventricle hypertrophy. In its most aggressive forms like pulmonary arterial hypertension (PAH) it leads to heart failure and death in approximately 70% of patients 5 years after diagnosis (Laurenço et al., 2011). PAH is characterized by an increased pulmonary vascular resistance as a consequence of vasoconstriction of pulmonary arteries (PA), vascular smooth muscle cell and endothelial cell proliferation leading to PA remodelling and/or thrombosis in situ. Furthermore, PAH has a complex physiopathology unlikely to be explained by a single factor or gene mutation (Rabinovitch, 2008). Thus several factors tightly related to PAH in patients and animal models have been described such as mutations or down-regulation of bone morphogenetic protein receptor 2 (BMPR2), PA endothelial dysfunction, lung inflammation, reduced KV current density in PA smooth muscle cells (PASMC) associated to mutations or down-regulation of KV 1.5 channels, as well as an imbalance between circulating vasoconstrictor and vasodilator agents (Humbert et al., 2004; Mandegar et al., 2004; Chan and Loscalzo, 2008; Morrell et al., 2009; Simonneau et al., 2009; Remillard et al., 2007)...