Papel del receptor CB? cannabinoide en el desarrollo de la corteza cerebral

Resumen

La formación de la corteza cerebral es un proceso controlado de manera precisa por multitud de sistemas reguladores. El desarrollo de cada tipo de célula cortical está gobernado por sistemas ¿intrínsecos¿ encargados de la regulación de la expresión de genes que controlan la adquisición gradual de las propiedades morfológicas, moleculares y funcionales que caracterizan a su linaje. Estos programas intrínsecos son modulados por señales procedentes del nicho. Entre los mensajeros extracelulares implicados en esta tarea se encuentran los endocannabinoides. El trabajo previo de nuestro grupo, así como de otros, ha demostrado que el sistema endocannabinoide (SEC) está presente y es funcionalmente activo durante el desarrollo del sistema nervioso. Sin embargo, los mecanismos moleculares, así como el impacto que la manipulación genética y farmacológica del SEC ocasiona en el desarrollo cortical, continúan siendo en gran medida desconocidos. Por tanto, para la realización de esta Tesis Doctoral nos planteamos el estudio del papel regulador que el receptor cannabinoide CB1 ejerce sobre algunos procesos fundamentales en el desarrollo de las neuronas piramidales de la corteza cerebral.En el Capítulo 1 analizamos, en primer lugar, la expresión del receptor CB1 en las células precursoras de las neuronas piramidales de la corteza cerebral. Además, describimos el mecanismo mediante el cual la señalización vía CB1 modula la actividad del factor de transcripción Pax6, a través de un mecanismo dependiente de la vía PI3K/Akt/mTORC1 en las células de glía radial. Este mecanismo contribuye a la generación de progenitores intermedios o amplificadores y, por tanto, a la generación de la diversidad neuronal de la corteza cerebral.En el Capítulo 2 se describe la regulación que ejerce el SEC en la generación y diferenciación de las neuronas de proyección cortico-espinal (CSMN). Describimos el mecanismo a través del cual la señalización a través de CB1 contribuye a orquestar el balance entre factores de transcripción implicados en la especificación de las distintas subpoblaciones de neuronas piramidales corticales. Observamos, además, que en ratones deficientes en el gen que codifica el receptor CB1 tanto el desarrollo de estas neuronas como su función en el animal adulto están severamente afectados. Además, describimos cómo, en ratones expuestos a ¿9-tetrahidrocannabinol (THC) durante el desarrollo prenatal, se recapitulan las alteraciones observadas en los ratones CB1-/-.En el Capítulo 3 investigamos el papel de la señalización a través del receptor CB1 en la regulación de la migración radial de las neuronas piramidales corticales durante el desarrollo. Observamos que la pérdida de función del receptor CB1 ocasiona el bloqueo de la migración de las neuronas recién generadas. También describimos cómo el receptor cannabinoide señaliza promoviendo la migración neuronal mediante la modulación de la actividad de RhoA, una proteína reguladora del citoesqueleto de actina.De manera global, en esta Tesis Doctoral hemos tratado de incrementar el conocimiento existente sobre los mecanismos a través de los cuales el SEC participa en la regulación de los procesos que tienen lugar durante el desarrollo de la corteza cerebral. La expansión de los precursores de las neuronas piramidales corticales, su posterior especificación y diferenciación, y la migración de las neuronas recién generadas hasta alcanzar su posición final en la corteza constituyen eventos clave de la formación de la corteza cerebral. No es de extrañar, por tanto, que la aparición de numerosas enfermedades neuro-psiquiátricas se relacione con el mal funcionamiento de estos mecanismos. En este sentido, hemos tratado sistemáticamente de dilucidar las consecuencias patológicas de las alteraciones en el funcionamiento del SEC durante el desarrollo, y proponemos dirigir futuras investigaciones hacia la posible intervención sobre el SEC como aproximación terapéutica en alguna de estas patologías.