3-arilmetilen-2,5piperazinadiona, estructura versátil para la síntesis de heterociclos de interés biológico

Resumen

Se ha sintetizado una pequeña librería de compuestos a partir de diferentes 3 arilmetilen 2,5piperazinadionas usando la estrategia de síntesis orientada a la diversidad y creando, en algunas series, hasta cuatro generaciones de compuestos. Se han hecho diferentes ensayos biológicos in vitro, comprobando la actividad antituberculosa y antitumoral de algunos de los compuestos obtenidos.La alcoholisis de las 3 arilmetilen 2,5 piperazinadionas no es el proceso más adecuado para la obtención de los N arilmetilpiruvilaminoésteres, sin embargo se ha desarrollado una estrategia para su síntesis a partir de la 4 azalactona. A través de una reacción dominó posterior, promovida por la hidrogenación catalítica del grupo nitro, hemos obtenido los paradiazaciclofanos. Se ha estudiado la formación de complejos con metales mediante técnicas espectroscópicas de UV Vis y H RMN y hemos podido concluir que los ligandos con estructura de paradiazaciclofanos ensayados forman complejos con Zn con una estequiometría 1,1 donde el metal se encuentra en el interior de la cavidad del anillo.Se ha desarrollado una síntesis de aziridinas polisustituidas mediante una reacción secuencial de tres componentes. La reacción se inicia con la bromo metoxilación del doble enlace exocíciclico en las 3 arilmetilen 2,5 piperazinadionas, seguida por un proceso dominó en el que la apertura regioselectiva del anillo de DKP genera de manera diastereoselectiva el anillo de aziridina trisustituido. Se ha estudiado la actividad antitumoral de las aziridinas obtenidas en cuatro líneas celulares, pero no hemos obtenido ningún producto con actividad destacable.La apertura regioselectiva de las aziridinas catalizada por ácidos da lugar a dos tipos de compuestos polifuncionalizados. Por tratamiento de las aziridinas con TFA se obtienen las 3 trifluoroacetilamino 2 oxoamidas. La diferente regioselección en la apertura de las aziridinas por hidrolisis en presencia de ácido perclórico, da lugar a los compuestos tricarbonílicos vecinales 2,3 dioxoamidas.Hemos empleado los compuestos de apertura del anillo de ArDKPs y de las aziridinas para obtener dos series de compuestos con posible actividad antituberculosa. A partir de los compuestos tricarbonílicos, obtenidos en la apertura de las aziridinas, hemos sintetizado análogos de pirazinamida y quinoxalina por una reacción de doble adición nucleófila. Los 2,4 di N óxidos de quinoxalina se han obtenido a partir de los arilmetilpiruvilaminoésteres, formados por hidrolisis ácida de las ArDKPs, con N óxidos de benzofurazanos y KOH a través de una reacción de tipo Beirut. Los compuestos obtenidos se ensayaron frente Mycobacterium tuberculosis sin que ninguno mostrara una actividad destacable. La cicloadición 1,3 dipolar a partir de hemiaminales, en un proceso de deshidratación sin necesidad de catalizador, nos ha permitido obtener una serie de diazabiciclos altamente funcionalizados. Esta estrategia aplicada a las pirazinoisoquinolinas nos ha conducido a análogos de quinocarcina. La mayor parte de los compuestos obtenidos han sido ensayados en cuatro líneas celulares de cáncer. En los compuestos tetracíclicos ensayados ha destacado la actividad micromolar de los derivados con el anillo de pirrolidina insaturado.Durante la estancia predoctoral se ha llevado a cabo la síntesis de ésteres y ácidos borónicos en un reactor de flujo a baja temperatura. Hemos optimizado las condiciones de reacción para obtenerlos en buenos rendimientos y sin necesidad de una purificación posterior.