Development of hybrid chitosan hydrogelscombined application in magnetic hyperthermia and drug delivery

Résumé

El trabajo plantea el desarrollo de hidrogeles a base de quitosano para aplicaciones combinadas de hipertermia magnética y liberación de fármacos en terapias contra el cáncer. En el desarrollo de macrogeles de CS, se describe la preparación y caracterización de diferentes geles físicos de CS: macrogeles de CS, macrogeles compuestos de quitosano/agarosa CS Aga y macrogeles cargados con nanopartículas magnéticas. Los macrogeles de CS se obtienen por medio de la adición de una disolución coagulante. Este mismo método es empleado para la síntesis de ferrogeles de CS mediante el cual se lleva a cabo la gelificación del CS y la preparación in situ de nanopartículas de óxido de hierro de forma simultánea. Los macrogeles compuestos de CS Aga se obtienen por gelificación de la agarosa en presencia de una disolución de CS y son evaluados como materiales para liberación controlada de fármacos. Estos macrogeles compuestos son cargados con diferentes concentraciones de ferrofluido y son evaluados como materiales para hipertermia magnética. Se concluyó que los macrogeles de CS preparados por adición de una disolución coagulante, deben su formación al establecimiento de enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas y presentaron un comportamiento de tipo gel de acuerdo a su comportamiento reológico. Mediante la síntesis in situ de nanopartículas de óxido de hierro en macrogeles de CS se obtuvieron ferrogeles de CS con mayor módulo elástico y estabilidad térmica que los macrogeles de CS. Para los macrogeles compuestos de CS Aga, la incorporación de CS dio lugar a materiales con módulos elásticos mayores y mayor estabilidad temporal que los geles simples de agarosa. La incorporación de ferrofluido a los macrogeles compuestos de CS Aga mejoró la estabilidad térmica de los macrogeles resultantes aunque dio lugar a una disminución de sus propiedades mecánicas. Los macrogeles CS Aga se evaluaron como materiales para aplicaciones en hipertermia magnética y liberación controlada de 5 FU. En el estudio de microgeles de CS preparados a través de microfluídica, se incluye la fabricación de diferentes dispositivos y la influencia de diferentes parámetros experimentales velocidad de flujo y concentración de las fases orgánica y acuosa en el proceso de emulsificación del CS y en la formación final de microgeles. Se logró la emulsificación en gotas de disoluciones de CS en los dos dispositivos empleados, T junction y flow focusing. Se ha logrado el entrecruzamiento de las gotas de CS dentro del dispositivo de microfluidos empleando el tripolifosfato de sodio TPP como agente entrecruzante. Se han preparado microgeles compuestos de CS Aga por dicha técnica. Se concluye que la concentración de agarosa y la velocidad de flujo tuvieron un efecto directo sobre los tamaños de los microgeles. Además, se ha podido encapsular un ferrofluido en microgeles compuestos de CS Aga.Se ha obtenido nanopartículas NPs de CS cargadas con ferrofluido por medio de entrecruzamiento físico del CS con TPP. Este método de preparación ha permitido además la obtención de NPs de CS cargadas con ferrofluido que han sido evaluadas para aplicaciones en hipertermia magnética. Se concluyó que la reacción de entrecruzamiento entre el CS y el TPP depende de la concentración de ambos reactivos y de la proporción en volumen de CS TPP. Las NPs cargadas con ferrofluido presentaron una morfología tipo core shell, un tamaño entre los 192 259 nm y todas las muestras presentaron carga superficial positiva. La aplicación de teorías de escala y el análisis fractal obtenido a partir de los resultados reológicos ha permitido entender el tipo de uniones que suceden en la dispersión de los nanogeles de CS en función de la concentración de dichas dispersiones. Se evaluó la citotoxicidad de las NPs sobre fibroblasto observándose que la viabilidad celular depende de la concentración de NPs empleada y que disminuye en función del contenido de ferrofluido.