Potencial terapéutico de diterpenos en inflamación y cardioprotección

Resum

Los diterpenos constituyen un grupo químico de amplia distribución con diversas actividades biológicas, antiinflamatoria, antitumoral, antiviral, entre otras. Los macrófagos desempeñan un papel fundamental en la inflamación estableciendo la primera barrera de inmunidad innata. Los receptores de membrana Toll-like (TLR) intervienen en la activación de los macrófagos. La unión de TLR4 con su ligando desencadena la activación de factores de transcripción como el NF-kappaB, regulando la activación de enzimas proinflamatorias y citoquinas. La inflamación ha sido descrita como componente destacado de enfermedades cardiovasculares, como el infarto de miocardio por un daño por isquemia/reperfusión (I/R). Diferentes vías de señalización han sido implicadas en cardioprotección, destacando la vía RISK, con la activación de distintas proteínas como Akt y ERK 1/2. En la presente Tesis se evaluó el potencial terapéutico de diterpenos de tipo kaurano y labdano como agentes antiinflamatorios y cardioprotectores. Tres diterpenos kaurano y uno labdano (LAME) inhibieron la respuesta inflamatoria inducida por el lipopolisacárido LPS en macrófagos. La inhibición de la activación de NF-kappaB es un mecanismo implicado en la actividad antiinflamatoria de estos diterpenos. Los efectos de LAME fueron confirmados en un modelo de endotoxemia en ratón. El tratamiento con LAME aumento la supervivencia de ratones con endotoxemia por LPS. Diterpenos labdanos derivados de hispanolona mostraron actividad cardioprotectora en cardiomiocitos. El diterpeno T1 mostró efecto protector en un modelo de infarto de miocardio en rata disminuyendo el tamaño del infarto al ser administrado al inicio de la reperfusión. Los efectos de T1 están mediados por la activación de vías de supervivencia (Akt) y de AMPK. Este estudio aporta nuevas perspectivas sobre el potencial terapéutico de diterpenos, contribuyendo a la obtención de moléculas que puedan servir como cabezas de serie para la síntesis de nuevos compuestos activos en patologías con componente inflamatorio.