Importancia fisiopatológica de las isoformas del receptor de la insulina en el proceso ateroscleróticomecanismos de protección mediados por UCP-2 y el ácido oleico

Resumen

Antecedentes: En los últimos años la prevalencia de la obesidad y el síndrome metabólico, y su subyacente riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (CVD), ha aumentado a nivel mundial convirtiéndose en un problema de salud pública. El síndrome metabólico interrelaciona factores de riesgo metabólicos que incluyen: la dislipidemia, la hipertensión, la hiperglucemia en ayunas y la obesidad abdominal. La combinación de resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria aumenta la probabilidad de hipertensión y una dislipidemia, aumentando el riesgo de CVD. Por lo tanto, la hiperglucemia y la resistencia a la acción de la insulina parecen tener un importante papel en el desarrollo de las complicaciones macrovasculares. Objetivos: Para avanzar en el conocimiento de la insulina en el proceso aterosclerótico nos planteamos en primer lugar estudiar el papel concreto de las isoformas del receptor de la insulina y del IGF-1R en dicho proceso, y en segundo lugar nos planteamos buscar mecanismos protectores frente al daño vascular mediados por UCP-2 y el oleato. Resultados: Este trabajo muestra la relevancia de la insulina y la resistencia a ésta a nivel vascular y como puede influir sobre la progresión de la aterosclerosis, tanto in vivo como in vitro. En una primera parte, evaluamos el papel de las isoformas del receptor de la insulina en la proliferación de las células de músculo liso vascular y la importancia fisiopatológica de éstas en el proceso aterosclerótico. Nuestros datos sugieren fuertemente que la isoforma IRA y la formación de receptores híbridos con TNF-R1 o con IGF-1R, pero no IRB, confiere una ventaja proliferativa a las células de músculo liso vascular in vitro e in vivo principalmente en respuesta a TNF-¿ o IGF-2, que podría estar involucrado en las fases iniciales del proceso aterosclerótico. Además, nuestros resultados sugieren que la insulina y el TNF-¿ comparten un efecto antagonista sobre los niveles de expresión UCP-2 en las células vasculares y en la aorta de ratones in vivo. Así, una moderada hiperinsulinemia en respuesta a la resistencia a la insulina o un descenso de los niveles de TNF-¿ en la aorta atenúa el daño vascular, siendo un efecto mediado por el aumento de UCP-2 a través de la reducción de iNOS. Por lo tanto, un aumento de los niveles de la expresión de UCP-2 podría contribuir, al menos en parte, a un mejor control del proceso aterosclerótico principalmente en pacientes obesos, diabéticos o hipertensos que tienen niveles elevados de ROS. Finalmente planteamos que el oleato media sus efectos protectores a través de la inhibición de la activación de la vía de NF-¿B, mejorando así la sensibilidad a la insulina, disminuyendo la producción de moléculas implicadas en la disfunción vascular, y ejerciendo un control sobre la viabilidad de las células vasculares, y la proliferación y apoptosis de las VSMCs, además de mejorar la trombogénesis, favoreciendo la fibrinolisis al reducir la producción de PAI-1 e inhibir la disminución de la UCP-2, impidiendo así la progresión del daño vascular.Conclusión: Esta tesis ha permitido por primera vez implicar a la isoforma A del receptor de la insulina en el crecimiento de la placa aterosclerótica. Por otro lado, ha permitido establecer mecanismos de protección frente a ese daño que podrían estar mediados por UCP-2, JNK-1/-2 o NF-¿B. Apoyando además, los efectos beneficiosos a nivel cardiovascular del ácido oleico, como componente lipídico mayoritario del aceite de oliva virgen, principal en la dieta mediterránea.