Papel de Gadd45b y p38 en el desarrollo tímico y la función de células T CD4 de ratón

Resumen

Gadd45b tiene funciones críticas en la regulación del ciclo celular, apoptosis, diferenciación y transducción de señales. Su expresión se induce fuertemente por señales implicadas en la activación y diferenciación de las células T CD4 . Varios estudi os han mostrado que Gadd45b modula la activación de las MAPKs p38 y JNK. Estas proteinas están implicadas en la regulación de la respuesta inmunológica controlando funciones como proliferación, apoptosis y diferenciación. En esta tesis se analiza el papel de Gadd45b en la función de las células T CD4 a través de la regulación de las MAPKs, principalmente p38. Para ello, se han utilizado modelos murinos deficientes en Gadd45b y en dos de las principales isoformas de p38: p38alfa y p38beta, lo q ue ha permitido, por primera vez, asignar funciones específicas a cada una de las dos isoformas. Los resultados indican claramente que tanto Gadd45b como p38alfa y p38beta son fundamentales para el mantenimeinto de la tolerancia periférica. Los raton es defientes en Gadd45b desarrollan espontáneamente una enfermedad autoinmune. Las células T CD4 de estos ratones presentan un fenotipo activado y de memoria, característica que también se observa en otros modelos murinos de autoinmunidad. Los análi sis funcionales de las células T CD4 muestran que Gadd45b es un regulador negativo de proliferación, sugiriendo una posible desregulación del ciclo celular en su ausencia, mientras que actúa como inductor de apoptosis inducida por activación (AICD). Los datos, además, muestran que, en ausencia de Gadd45b, las células efectoras Th1 presentan un defecto en la producción de citoquinas. En estas células, se observa un fallo en la activación de p38 inducida por el TCR. Para profundizar en este aspec to, se analizó la función de las células T CD4 en los ratones deficientes en p38alfa y/o p38beta. Los resultados obtenidos sugieren que el principal mediador de la función de Gadd45b en estas células es p38, fundamentalmente p38alfa que regula negat ivamente la proliferación e induce AICD. Este estudio, además, muestra que ambas isoformas son indispensables para la función efectora de las células Th1. Para profundizar en la causa de la enfermedad autoimmune se estudió la función de Gadd45b en el desarrollo de las células T CD4 en el timo. Por primera vez, se muestra que Gadd45b es esencial para el mantenimiento de la tolerancia central, puesto que actúa como inductor de apoptosis durante la selección negativa. En su ausencia, existe un blo