Acción de la brandicinina y de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 en la fisiología de la micción

Resumen

El presente estudio tiene como objetivo general desvelar la naturaleza de los neurotransmisores y/o neuromoduladores, independientes del óxido nítrico (NO), involucrados en la transmisión inhibidora del uréter intravesical y del cuello de la vejiga, en aras a proporcionar terapias farmacológicas efectivas en diversas patologías de las vías urinarias, como son el reflujo vésicoureteral (RVU), la obstrucción ureteral por enclavamiento de cálculos, la incontinencia urinaria (IU) de estrés producida por deficiencia esfintérica intrínseca o el cuadro sintomatológico del Tracto Urinario Inferior (STUI) secundario a la hiperplasia benigna de próstata (HBP). De forma específica, en vejigas de cerdos obtenidas en el matadero y en muestras humanas procedentes de donantes de órganos para trasplante, utilizando diferentes abordajes experimentales (inmunohistoquímica, Western Blot, registro de fuerza isométrica y medida simultánea de tensión y [Ca2mas]i), investigamos la acción de la bradicinina (BK) en la regulación de la tensión de la musculatura lisa del uréter intravesical y del cuello vesical, así como, la relajación inducida por el inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), rolipram, en comparación con la producida por los inhibidores de la PDE5, sildenafilo y vardenafilo, en el cuello de la vejiga del cerdo y del hombre. Nuestros resultados ponen de manifiesto que:1. La BK produce contracción del uréter intravesical del cerdo a través de la activación de los receptores B2, presentes en el músculo liso, acoplados principalmente a la entrada del Ca2 extracelular vía canales operados por voltaje (VOC) tipo L. Asimismo, receptores B2, localizados en las terminaciones nerviosas, estimulan la transmisión inhibidora NANC del uréter intravesical (Ribeiro et al., En revisión en Neurourol Urodyn).2. La BK induce un efecto dual sobre la tensión del músculo liso del cuello de la vejiga del cerdo. Así, sobre la tensión basal de las preparaciones, la BK origina una acción contráctil mediada a través de la activación de los receptores B2, acoplados esencialmente a la entrada de Ca2 extracelular vía canales VOC tipo L. Sin embargo, en muestras previamente contraídas, el agonista de los receptores B1, calidina, promueve la relajación del cuello vesical, vía receptores uroteliales de BK, a través de mecanismos dependientes de la activación de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y de los canales de K activados por Ca2 de alta conductancia (BKCa). Además, se demuestra la existencia de receptores B2 presinápticos facilitadores de la neurotransmisión inhibidora del cuello vesical mediada por el NO y el sulfuro de hidrógeno (H2S) (Ribeiro et al., Neurourol Urodyn 33: 558-65, 2014). 3. En el cuello de la vejiga del cerdo y del hombre existe una marcada presencia de la PDE4. En esta estructura, el inhibidor de dicho enzima, rolipram, produjo una relajación mucho más potente que la originada por los inhibidores de la PDE5, sildenafilo y vardenafilo. En el cerdo, la relajación inducida por el rolipram es producida a través de la vía de la PKA involucrando la activación de canales BKCa y de conductancia intermedia (IKCa), así como, mecanismos dependientes de la desensibilización del [Ca2]i. Dicho efecto es, asimismo, producido vía liberación del NO y el H2S desde nervios intramurales (Ribeiro et al., J Sex Med 11: 930-41, 2014).4. El hecho que receptores B2 estén implicados en la potente contracción inducida por la BK en el uréter intravesical y en el cuello vesical, plantea el posible uso de agonistas selectivos de dichos receptores para originar la contracción y el cierre del uréter distal y del esfínter uretral interno, en el RVU y en la IU de estrés, respectivamente. Asimismo, antagonistas de dichos receptores e inhibidores de la PDE4,podrían ser de utilidad terapéutica como antiespasmódicos en procesos obstructivos ureterales y en el STUI secundario a la HBP,al promover la relajación de la musculatura lisa ureteral y del cuello vesical,respectivamente.