Asma y proteínas supresoras de la señalización de citocinas (SOCS)evaluación del papel de SOCS3 en la regulación del asma y su aplicación como nueva diana terapéutica para el control del asma

Resumen

El asma es una enfermedad crónica de las vías respiratorias, caracterizada por la presencia de un infiltrado inflamatorio, que conduce a la obstrucción variable del flujo aéreo, la hiperrespuesta de las vías y el remodelado de la pared bronquial. La enfermedad asmática se orquesta mediante la respuesta inmune de tipo dos, típica en enfermedades inflamatorias de tipo alérgico. Uno de los tipos celulares principales en este tipo de respuesta inmune es el eosinófilo.Tanto la magnitud como la duración de la activación de las rutas de señalización, deben estar sometidas a un estricto control. En este sentido, existen sistemas de regulación negativa de la señalización como es el caso de la familia de proteínas supresoras de la señalización de citocinas. De todos los miembros que componen esta familia, el supresor tres sido relacionado de forma positiva con la gravedad de varias enfermedades alérgicas como el asma y la dermatitis atópica. A pesar de los avances, un gran número de pacientes sigue sin responder a estas terapias lo que hace necesario el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La terapia génica se presenta como una alternativa dirigida hacia una diana concreta. Uno de los mecanismos más utilizados como terapia génica es el silenciamiento génico.El presente estudio tiene como objetivo principal analizar la función del supresor tres en la enfermedad asmática. El análisis del perfil de expresión en los pulmones de los ratones con asma crónica y en los tratados con galectina tres, reveló una alteración en la expresión de un grupo de genes que forman parte de la familia de supresores. La expresión del supresor tres y uno se confirmó por pcr cuantitativa.A continuación, se quiso evaluar la expresión del supresor tres en humanos y se incluyeron, además de pacientes con asma, otras dos enfermedades que también cursan con abundantes infiltrados eosinofílicos, la bronquitis eosinofílica y la esofagitis eosinofílica. La expresión de del supresor tres medida en eosinófilos de sangre periférica de pacientes con asma y bronquitis, era superior que la obtenida en los eosinófilos de los voluntarios sanos. Las interleucinas cuatro, cinco y trece y la prostaglandina dos aumentaban la expresión del supresor tres de forma dosis y tiempo dependiente en los eosinófilos.En los pacientes con esofagitis, la expresión del supresor tres era elevada en las biopsias de esófago analizadas, así como de las interleucinas cinco, trece, y la eotaxina y su receptor. La importancia del supresor tres en las enfermedades de tipo dos y particularmente en el asma se evaluó y a través del silenciamiento génico de su expresión en eosinófilos purificados de pacientes con dicha enfermedad. La eliminación casi completa de la proteína del supresor tres revierte el efecto del supresor fomentando la degranulación en los eosinófilos al inhibirse tanto la migración como la capacidad de adhesión. El último paso del estudio comprende el abordaje de un modelo animal de asma alérgica en el que se silencia la expresión del supresor tres a nivel pulmonar mediante la administración intranasal del silenciamiento. El silenciamiento del supresor tres restablece los niveles naturales del supresor, a través de reducción de la concentración pulmonar de las interleucinas cuatro, cinco, trece y el aumento de interleucina diez. La mayoría de los infiltrados eosinofílicos en las vías respiratorias desaparecen, lo que ocasiona una disminución de la hiperrespuesta de las vías respiratorias, la hipersecreción de moco y los depósitos de colágeno.En conjunto, los resultados extraídos de la presente tesis indican que la reducción de los niveles del supresor tres en el asma alérgica y otras patologías de tipo dos es una buena aproximación terapéutica para el tratamiento de este tipo de enfermedades.